Objectif
Proper brain functioning requires a balance between inhibitory and excitatory synaptic activity. This balance can be maintained by regulating the number of neurotransmitter receptors in the postsynaptic membrane. A major inhibitory synaptic receptor is the hetero-pentameric GABAA Receptor (GABAAR), which is stabilised in the synapse by the intracellular scaffolding protein gephyrin. Gephyrin, in turn, is recruited to and stabilised at the synapse by the adhesion protein neuroligin-2 (NL2). Regulation of synaptic strength involves lateral diffusion of GABAARs into and out of synapses, endocytic downregulation followed by either degradation or membrane re-insertion, and altering the size of gephyrin clusters. Altered GABAAR trafficking is implicated in neurological and psychiatric disorders, including epilepsy and excitotoxicity in ischemia. The underlying mechanisms, however, remain poorly understood.
Ubiquitination is a well-known mechanism that regulates protein trafficking and turnover, however its role in stability and plasticity of the GABAergic synapse remains unclear. Preliminary work from the Kittler lab suggests that: 1) the ubiquitin ligase Unk plays a key role in ubiquitination of the GABAAR; 2) gephyrin can be poly-ubiquitinated and that its proteasomal turnover may be regulated by the de-ubiquitinating enzyme OTUD4; 3) NL2 can be mono-ubiquitinated, potentially directing its trafficking, and that the ubiquitin ligase Nedd4 may regulate this process. Thus ubiquitination may play several key roles in regulating the dynamics of receptor, scaffold, and adhesion molecules at the inhibitory synapse.
Using molecular, biochemical, cell biological, and state-of-the-art imaging approaches I aim to study how ubiquitination of GABAARs, NL2 and gephyrin affects GABAAR trafficking, and formation and stability of the inhibitory synapse. This may lead to improved understanding of how ubiquitination regulates neuronal excitability in healthy and pathological conditions.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale neurologie épilepsie
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale neurologie accident vasculaire cérébral
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale neurologie parkinson
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMME PRINCIPAL
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
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MSCA-IF-EF-ST - Standard EF
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2014
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
WC1E 6BT LONDON
Royaume-Uni
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.