Ziel
Proper brain functioning requires a balance between inhibitory and excitatory synaptic activity. This balance can be maintained by regulating the number of neurotransmitter receptors in the postsynaptic membrane. A major inhibitory synaptic receptor is the hetero-pentameric GABAA Receptor (GABAAR), which is stabilised in the synapse by the intracellular scaffolding protein gephyrin. Gephyrin, in turn, is recruited to and stabilised at the synapse by the adhesion protein neuroligin-2 (NL2). Regulation of synaptic strength involves lateral diffusion of GABAARs into and out of synapses, endocytic downregulation followed by either degradation or membrane re-insertion, and altering the size of gephyrin clusters. Altered GABAAR trafficking is implicated in neurological and psychiatric disorders, including epilepsy and excitotoxicity in ischemia. The underlying mechanisms, however, remain poorly understood.
Ubiquitination is a well-known mechanism that regulates protein trafficking and turnover, however its role in stability and plasticity of the GABAergic synapse remains unclear. Preliminary work from the Kittler lab suggests that: 1) the ubiquitin ligase Unk plays a key role in ubiquitination of the GABAAR; 2) gephyrin can be poly-ubiquitinated and that its proteasomal turnover may be regulated by the de-ubiquitinating enzyme OTUD4; 3) NL2 can be mono-ubiquitinated, potentially directing its trafficking, and that the ubiquitin ligase Nedd4 may regulate this process. Thus ubiquitination may play several key roles in regulating the dynamics of receptor, scaffold, and adhesion molecules at the inhibitory synapse.
Using molecular, biochemical, cell biological, and state-of-the-art imaging approaches I aim to study how ubiquitination of GABAARs, NL2 and gephyrin affects GABAAR trafficking, and formation and stability of the inhibitory synapse. This may lead to improved understanding of how ubiquitination regulates neuronal excitability in healthy and pathological conditions.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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