Projektbeschreibung
Die Rolle von Zell-Zell-Verbindungen bei der Bildung von Metastasen
Die Mehrheit der an Brustkrebs Erkrankten stirbt an der Entwicklung von Fernmetastasen. Entgegen der gängigen Auffassung, dass sich Metastasen durch einzelne Zellen des ursprünglichen Tumors verbreiten, wurden im Rahmen einer kürzlich erschienenen Studie Gruppierungen von Krebszellen in Blutproben von Betroffenen gefunden. Diese Zellen werden durch Zell-Zell-Verbindungen zusammengehalten und bilden Metastasen bis zu 50-mal effizienter als einzelne Krebszellen. Vorläufige Daten zeigen, dass Desmosomen und Tight Junctions an diesem Prozess beteiligt sind und ein Ziel für die Entwicklung einer metastasenspezifischen Brustkrebstherapie darstellen. Das Ziel des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts HOLDING-HANDS ist die Untersuchung spezifischer Desmosomen- und Tight-Junction-Komponenten bei der Entstehung von Metastasen sowie ihrer Rolle bei der zellulären Signalübertragung und beim Ansprechen auf eine Therapie.
Ziel
Breast cancer is the most common cancer in women, resulting in as many as 500000 deaths per year worldwide. Patients with breast cancer die unequivocally because of the development of incurable distant metastases and not because of symptoms related to the primary site. Understanding the complex, yet fundamental mechanisms driving breast cancer metastasis is critical to develop therapies tailored to this disease.
The current understanding of how metastasis occurs is derived primarily from mouse models and largely dominated by the notion that single migratory cancer cells within the primary tumor can actively disseminate to distant sites and develop as metastatic deposits. Unexpectedly, our very recent study on patient blood samples has shown that cancer cell groupings, held together through strong cell-cell junctions, can break off the primary tumor and form a metastatic lesion up to 50 times more efficiently than single migratory cancer cells (Aceto et al, Cell, 2014). These findings lead to new open questions, yet highlight a previously unappreciated and targetable mechanism of cancer dissemination.
Our preliminary data suggest that, among all types of cell-cell junctions, desmosomes and tight junctions are involved in this process, and therefore represent unprecedented options for developing a metastasis-tailored therapy for breast cancer.
The two predominant goals of this proposal are: first, to define the role of specific desmosome (DSG2) and tight junction (CLDN3 and TJP2) components in the development of metastasis. Second, to address their involvement in cellular signaling and response to therapy. These studies will not only use our first-of-a-kind in vivo models developed from patients with breast cancer metastases, but also cross the boundaries between basic science and clinical applications.
Our research has the long-term ambition to lead to a novel class of therapeutic agents tailored to block cell-cell junctions and prevent metastatic spread of cancer.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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