Projektbeschreibung
Alternatives Spleißen kann die Vielfalt der der synaptischen Spezifität zugrunde liegenden Erkennungsmarkierungen erhöhen
Schätzungen gehen davon aus, dass das menschliche Gehirn über 100 Billionen synaptische Verbindungen hat, über die zwei Neuronen miteinander kommunizieren. Wie Neuronen die richtige „Verdrahtung“ der komplexen neuronalen Netze erreichen, die der Gehirnfunktion zugrunde liegen, ist weitgehend unbekannt. Erkennungs- oder Chemoaffinitätsmarkierungen gewinnen zunehmend an Bedeutung. Die begrenzte Anzahl an proteinkodierenden Genen im menschlichen Genom schränkt jedoch die molekulare Vielfalt ein, die für zelltypspezifische Markierungen wahrscheinlich erforderlich ist. Im Rahmen des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts SPLICECODE wird anhand einer hoch diversifizierten Rezeptorfamilie in Mäusen die Hypothese untersucht, dass alternatives RNA-Spleißen ein zentraler Mechanismus für die Verstärkung der molekularen Vielfalt von Erkennungsmarkierungen und deren Rolle bei der synaptischen Spezifität ist.
Ziel
Neuronal networks represent an impressive example of highly organized complex systems. Sperry postulated that selective neuronal connectivity is achieved by chemoaffinity labels. Several such labels for axon guidance and topographic mapping have been defined. However, until recently, molecules that direct the recognition of synaptic partners and functional specification of synapses have remained obscure.
Chemoaffinity tags are envisioned to provide a recognition code that would encompass the recognition of self versus non-self, recognition of sister cells, and recognition of appropriate and inappropriate synaptic partners. Key parameters that determine the function of recognition systems are the diversity (number of independently recognizable tags), the repertoires of recognition tags in a cell population, and the contribution of tags to selective interactions. The finite number of protein-coding genes in the human genome severely limits the genetic resources that can be employed for generating molecular diversity. In this project we will test the hypothesis that alternative splicing is a central mechanism for the amplification of molecular diversity in recognition tags and their role in synaptic specificity. We will implement novel mass-spectrometry and sequencing methods to define molecular diversity of a highly diversified receptor family in mice. We will unravel the logic of receptor repertoires across cell populations and test the importance of cell type-specific alternative splicing programs for synaptic specificity.
The focus of this project on cell-type specific alternative splicing advances a new dimension in neuronal transcriptomics. Discoveries and technical innovations made in this work should be applicable to molecular studies of recognition events in any system. Finally, human genetic studies link mutations in the gene families explored here to autism. Thus, insights from this work will facilitate analysis of the pathophysiology of this disorder.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-ADG - Advanced GrantGastgebende Einrichtung
4051 Basel
Schweiz