Opis projektu
Splicing alternatywny zwiększy różnorodność znaczników rozpoznawczych odpowiadających za specyfikację synaps
Według szacunków ekspertów w ludzkim mózgu znajduje się przeszło 100 bilionów połączeń synaptycznych, dzięki którym neurony mogą komunikować się ze sobą. Nie wiemy jednak, w jaki sposób neurony wytwarzają połączenia prowadzące do powstawania złożonych sieci neuronowych, które odpowiadają za funkcjonowanie mózgu. Znaczniki rozpoznawania lub znaczniki powinowactwa chemicznego cieszą się coraz większą popularnością w świecie nauki. Ograniczona liczba genów kodujących białka w ludzkim genomie ogranicza różnorodność molekularną, która zdaniem badaczy może być wymagana z punktu widzenia znaczników specyficznych dla rodzaju komórki. Wykorzystując wysoce zróżnicowaną rodzinę receptorów u myszy, finansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych zespół projektu SPLICECODE zbada hipotezę, według której splicing alternatywny RNA jest kluczowym mechanizmem zwiększającym różnorodność molekularną w znacznikach rozpoznawania i odpowiadającym za ich rolę w procesie specyfikacji synaps.
Cel
Neuronal networks represent an impressive example of highly organized complex systems. Sperry postulated that selective neuronal connectivity is achieved by chemoaffinity labels. Several such labels for axon guidance and topographic mapping have been defined. However, until recently, molecules that direct the recognition of synaptic partners and functional specification of synapses have remained obscure.
Chemoaffinity tags are envisioned to provide a recognition code that would encompass the recognition of self versus non-self, recognition of sister cells, and recognition of appropriate and inappropriate synaptic partners. Key parameters that determine the function of recognition systems are the diversity (number of independently recognizable tags), the repertoires of recognition tags in a cell population, and the contribution of tags to selective interactions. The finite number of protein-coding genes in the human genome severely limits the genetic resources that can be employed for generating molecular diversity. In this project we will test the hypothesis that alternative splicing is a central mechanism for the amplification of molecular diversity in recognition tags and their role in synaptic specificity. We will implement novel mass-spectrometry and sequencing methods to define molecular diversity of a highly diversified receptor family in mice. We will unravel the logic of receptor repertoires across cell populations and test the importance of cell type-specific alternative splicing programs for synaptic specificity.
The focus of this project on cell-type specific alternative splicing advances a new dimension in neuronal transcriptomics. Discoveries and technical innovations made in this work should be applicable to molecular studies of recognition events in any system. Finally, human genetic studies link mutations in the gene families explored here to autism. Thus, insights from this work will facilitate analysis of the pathophysiology of this disorder.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-ADG - Advanced GrantInstytucja przyjmująca
4051 Basel
Szwajcaria