Objetivo
Familial forms of neurodegenerative diseases are caused by mutations in a single gene. It is unknown whether distinct mutations in the same gene or in functionally related genes cause disease through similar or disparate mechanisms. Furthermore, the precise molecular mechanisms underlying virtually all neurodegenerative disorders are poorly understood, and effective treatments are typically lacking.
This is also the case for Charcot-Marie-Tooth (CMT) peripheral neuropathy caused by mutations in five distinct tRNA synthetase (aaRS) genes. We previously generated Drosophila CMT-aaRS models and used a novel method for cell-type-specific labeling of newly synthesized proteins in vivo to show that impaired protein translation may represent a common pathogenic mechanism.
In this proposal, I aim to determine whether translation is also inhibited in CMT-aaRS mouse models, and whether all mutations cause disease through gain-of-toxic-function, or alternatively, whether some mutations act through a dominant-negative mechanism. In addition, I will evaluate whether all CMT-aaRS mutant proteins inhibit translation, and I will test the hypothesis, raised by our unpublished preliminary data shown here, that a defect in the transfer of the (aminoacylated) tRNA from the mutant synthetase to elongation factor eEF1A is the molecular mechanism underlying CMT-aaRS. Finally, I will validate the identified molecular mechanism in CMT-aaRS mouse models, as the most disease-relevant mammalian model.
I expect to elucidate whether all CMT-aaRS mutations cause disease through a common molecular mechanism that involves inhibition of translation. This is of key importance from a therapeutic perspective, as a common pathogenic mechanism allows for a unified therapeutic approach. Furthermore, this proposal has the potential to unravel the detailed molecular mechanism underlying CMT-aaRS, what would constitute a breakthrough and a requirement for rational drug design for this incurable disease.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
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- ciencias médicas y de la salud medicina básica química medicinal
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas
- ciencias naturales ciencias biológicas genética mutación
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
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Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
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(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2017-COG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
6525 XZ Nijmegen
Países Bajos
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.