Description du projet
Une analyse génétique approfondie du diabète monogénique
Le diabète MODY (diabète de l’âge mûr apparaissant chez les jeunes), une forme de diabète monogénique, est un trouble mendélien qui fait référence à plusieurs formes héréditaires de diabète provoquées par des mutations d’un gène autosomique dominant perturbant la production d’insuline. Les tests génétiques ne parviennent pas à montrer des mutations causales dans plus de 50 % des troubles mendéliens connus, ce qui met en avant le besoin urgent de déterminer le rôle des mutations non codantes dans cette maladie. Le projet DecodeDiabetes, financé par l’UE, entend développer une stratégie pour l’analyse génétique des variations de régulation dans les maladies mendéliennes. Le projet a créé des ressources épigénomiques pour interpréter le génome régulateur dans le pancréas embryonnaire et les îlots pancréatiques adultes. Plus important encore, les chercheurs ont rassemblé une vaste cohorte de patients internationaux ayant un phénotype conforme au diabète monogénique et une probabilité accrue de porter des mutations non codantes. Utilisées avec des technologies innovantes, ces ressources dévoileront des mutations non codantes et causales.
Objectif
Whole genome sequencing is quickly becoming a routine clinical instrument. However, our ability to decipher DNA variants is still largely limited to protein-coding exons, which comprise 1% of the genome. Most known Mendelian mutations are in exons, yet genetic testing still fails to show causal coding mutations in more than 50% of well-characterized Mendelian disorders. This defines a pressing need to interpret noncoding genome sequences, and to establish the role of noncoding mutations in Mendelian disease.
A recent case study harnessed whole genome sequencing, epigenomics, and functional genomics to show that mutations in an enhancer cause most cases of neonatal diabetes due to pancreas agenesis. This example raises major questions: (i) what is the overall impact of penetrant regulatory mutations in human diabetes? (ii) do regulatory mutations cause distinct forms of diabetes? (iii) more generally, can we develop a strategy to systematically tackle regulatory variation in Mendelian disease?
The current project will address these questions with unique resources. First, we have created epigenomic and functional perturbation resources to interpret the regulatory genome in embryonic pancreas and adult pancreatic islets. Second, we have collected an unprecedented international cohort of patients with a phenotype consistent with monogenic diabetes, yet lacking mutations in known gene culprits after genetic testing, and therefore with increased likelihood of harboring noncoding mutations. Third, we have developed a prototype platform to sequence regulatory mutations in a large number of patients.
These resources will be combined with innovative strategies to uncover causal enhancer mutations underlying Mendelian diabetes. If successful, this project will expand the diagnostic spectrum of diabetes, it will discover new genetic regulators of diabetes-relevant networks, and will provide a framework to understand regulatory variation in Mendelian disease.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- sciences naturellessciences biologiquesgénétiqueADN
- sciences médicales et de la santémédecine cliniqueendocrinologiediabète
- sciences naturellessciences biologiquesgénétiquemutation
- sciences naturellessciences biologiquesgénétiquegénome
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Programme(s)
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Appel à propositions
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ERC-ADG -Institution d’accueil
08003 Barcelona
Espagne