Description du projet
Un instantané 3D de reconnaissance d’antigènes pourrait ouvrir la voie à une immunothérapie améliorée
L’immunothérapie fait l’objet d’une attention accrue pour son potentiel à stimuler le système immunitaire d’une personne pour attaquer les tumeurs, mais l’efficacité du traitement et la réponse du patient sont jusqu’à présent imprévisibles. Parmi les cellules les plus importantes du système immunitaire se trouvent les lymphocytes T impliqués dans l’immunité adaptative par le biais des récepteurs antigéniques des lymphocytes T. Les récepteurs antigéniques des lymphocytes T reconnaissent les envahisseurs issus de petites molécules (peptides), qui leur sont présentés par les cellules présentatrices d’antigène par le biais des protéines du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Ce processus est hautement spécifique in vivo et le fait d’exploiter cette spécificité pourrait apporter une avancée majeure dans l’immunothérapie. Le projet TCRabX, financé par l’UE, utilise des méthodes de haute technologie pour étudier les structures 3D détaillées des récepteurs antigéniques des lymphocytes T liés avec les protéines du CMH, afin d’identifier les zones de contact avec les récepteurs.
Objectif
Demographic change includes population ageing, and incidence rates begin to increase for many types of cancer in middle-aged and elderly people. Traditional cancer treatment includes surgery, chemotherapy, and radiation therapy, while tumour immunotherapy by T cell receptor (TCR) gene transfer represents an alternative form of treatment. The transfer of tumour-specific TCR genes into patient’s peripheral blood lymphocytes targets cancer specifically and effectively. But while patient-derived low-affinity TCRs do not show therapeutic activity, optimal-affinity TCRs, as isolated from newly-generated antigen-negative humanized mice with a diverse human TCR repertoire, can effectively delay tumour regression. X-ray crystallography is a powerful tool of structural biology, which helps researchers to identify the three-dimensional (3D) structures of biological macromolecules such as TCRs complexed to their cognate peptide-loaded major histocompatibility complex (pMHC) molecules. Recent research uncovered the docking topologies of naturally selected TCRs, but therapeutically efficient optimal-affinity TCRs recognizing tumour-associated self-antigens, have not been analysed to date. The exceptional specificity of TCRs is determined by three complementarity-determining regions (CDRs) of the TCR alpha- and beta-chains. Biomedical research on TCR gene therapy and design of future clinical trials will hugely benefit from the identification of CDR-mediated contact points made between therapeutic TCRs and the pMHC on their target cells. TCRabX is an interdisciplinary research project investigating the 3D structures of 13 TCRs complexed to MHC-I or MHC-II, respectively. It connects innovative clinical immunology research in Berlin/Germany and world-class structural biology research in Melbourne/Australia. The proposed research will enhance the health and well-being of citizens in Europe and worldwide by supporting the advancement of cancer immunotherapy approaches.
Champ scientifique
- medical and health sciencesmedical biotechnologygenetic engineeringgene therapy
- medical and health sciencesclinical medicinesurgery
- medical and health sciencesclinical medicineoncology
- medical and health sciencesbasic medicineimmunologyimmunotherapy
- natural sciencesbiological sciencesmolecular biologystructural biology
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
10117 Berlin
Allemagne