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Structural basis for the therapeutic efficiency of optimal-affinity T cell receptors

Projektbeschreibung

3D-Momentaufnahme der Antigenerkennung bereitet Weg zu verbesserter Immuntherapie

Die Krebsimmuntherapie erweckt zunehmend Interesse, da sie das Potenzial birgt, das eigene Immunsystem beim Angreifen von Tumoren zu stärken. Jedoch waren die Wirksamkeit der Behandlung und das Ansprechen der Patientinnen und Patienten bislang nicht vorhersehbar. Zu den wichtigsten Zellen des Immunsystems zählen die T-Zellen, die über ihre T-Zell-Rezeptoren adaptive Immunität vermitteln. T-Zell-Rezeptoren erkennen Eindringlinge aus kleinen Molekülen (Peptiden), die ihnen von sogenannten antigenpräsentierenden Zellen über Proteine aus dem Haupthistokompatibilitätskomplex präsentiert werden. Dieser Prozess ist in vivo äußerst spezifisch, und eine Ausnutzung dieser Spezifität könnte einen Durchbruch in der Immuntherapie darstellen. Das EU-finanzierte Projekt TCRabX setzt Hightech-Methoden zur Untersuchung der detaillierten dreidimensionalen Strukturen von an Haupthistokompatibilitätskomplex-Proteine gebundenen T-Zell-Rezeptoren ein, um die Kontaktregionen mit T-Zell-Rezeptoren zu bestimmen.

Ziel

Demographic change includes population ageing, and incidence rates begin to increase for many types of cancer in middle-aged and elderly people. Traditional cancer treatment includes surgery, chemotherapy, and radiation therapy, while tumour immunotherapy by T cell receptor (TCR) gene transfer represents an alternative form of treatment. The transfer of tumour-specific TCR genes into patient’s peripheral blood lymphocytes targets cancer specifically and effectively. But while patient-derived low-affinity TCRs do not show therapeutic activity, optimal-affinity TCRs, as isolated from newly-generated antigen-negative humanized mice with a diverse human TCR repertoire, can effectively delay tumour regression. X-ray crystallography is a powerful tool of structural biology, which helps researchers to identify the three-dimensional (3D) structures of biological macromolecules such as TCRs complexed to their cognate peptide-loaded major histocompatibility complex (pMHC) molecules. Recent research uncovered the docking topologies of naturally selected TCRs, but therapeutically efficient optimal-affinity TCRs recognizing tumour-associated self-antigens, have not been analysed to date. The exceptional specificity of TCRs is determined by three complementarity-determining regions (CDRs) of the TCR alpha- and beta-chains. Biomedical research on TCR gene therapy and design of future clinical trials will hugely benefit from the identification of CDR-mediated contact points made between therapeutic TCRs and the pMHC on their target cells. TCRabX is an interdisciplinary research project investigating the 3D structures of 13 TCRs complexed to MHC-I or MHC-II, respectively. It connects innovative clinical immunology research in Berlin/Germany and world-class structural biology research in Melbourne/Australia. The proposed research will enhance the health and well-being of citizens in Europe and worldwide by supporting the advancement of cancer immunotherapy approaches.

Koordinator

CHARITE - UNIVERSITAETSMEDIZIN BERLIN
Netto-EU-Beitrag
€ 264 110,40
Adresse
Chariteplatz 1
10117 Berlin
Deutschland

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Region
Berlin Berlin Berlin
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
Links
Gesamtkosten
€ 264 110,40

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