Projektbeschreibung
Neue Dimensionen der immunmetabolischen Regulierung aufdecken
Die Forschung zeigt, dass tumorreaktive T-Zellen und andere Arten von Immunzellen Tumoren zerstören können, wenn die Immunzellen richtig aktiviert werden. Es handelt sich hierbei um einen großen Durchbruch in der Krebsbehandlung. Das EU-finanzierte Projekt MitoGuide wird sich darauf konzentrieren, wie die Wiederherstellung der metabolischen Gesundheit von T-Zellen eine vielversprechende Strategie zur Stärkung der Antitumorimmunität darstellt. Der Erfolg dieser Strategie hängt davon ab, dass wir die zugrundeliegenden Mechanismen verstehen, mit denen Tumorzellen die metabolische Fitness von T-Zellen ausschalten, und dass wir wissen, wie die metabolische Programmierung die T-Zellfunktionen kontrolliert. Das Projekt wird aufklären, wie Tumorzellen die mitochondriale Dynamik von T-Zellen beeinflussen, und die noch unerforschten immunmetabolischen Regulierungen von T-Zellfunktionen definieren, die durch Mitochondrien gesteuert werden.
Ziel
Cancer immunotherapies harnessing the tumoricidal activity of tumor-reactive T cells represent a major breakthrough in the current paradigm for treating cancer patents. However, the highly immunosuppressive tumor microenvironments found in solid tumors present challenges by restricting the tumoricidal functions and metabolic fitness of infiltrating tumor-reactive T cells. Given that the activation-induced metabolic switch is tightly intertwined with T cell activities, restoring the metabolic fitness of T cells represents a promising strategy for strengthening anti-tumor immunity. However, the success of this strategy relies on our understanding of the underlying mechanisms utilized by tumor cells to abolish the metabolic fitness of T cells, and of how metabolic programming controls T cell functions. Based on our preliminary results, we postulate that tumor cells disrupt the mitochondrial dynamics of tumor-infiltrating T cells by interrupting mitophagy. This causes a metabolic crisis for the infiltrating T cells in sustaining their metabolic fitness and flexibility. Furthermore, we hypothesize that declined mitochondria-derived retrograde signals resulted from mitochondrial dysfunction may lead to T cell dysfunction/exhaustion and altered immune responses through epigenetic reprogramming and altered proteome-metabolic regulatory circuits. The objectives of this proposal are to delineate how tumor cells influence the mitochondrial dynamics of T cells and define the unexplored immunometabolic regulations of T cell functions that are controlled by mitochondria. Lastly, we aim to new methods to restore missing retrograde signals in T cells, which could allow them to prevent mitochondrial dysfunction-induced epigenetic and transcriptomic changes. This work represents an entirely new perspective on control of T cell functions by the immunosuppressive tumor microenvironment, and it may reveal new dimensions of immunometabolic regulation.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
1015 LAUSANNE
Schweiz