Description du projet
Les glycanes, des récepteurs viraux fonctionnels et des vaccins antiviraux innovants
Les tests actuels ne parviennent pas à déterminer la spécificité des récepteurs ni l’efficacité du vaccin contre le virus de la grippe A, car ils ne représentent pas les récepteurs des voies respiratoires supérieures de l’homme. Le manque de ces récepteurs chez les hôtes en laboratoire pendant la production de vaccins diminue considérablement le rendement, ce qui se traduit par un déséquilibre des vaccins augmentant le glissement antigénique. L’objectif du projet Sugar-Enable, financé par l’UE, consiste à élucider le récepteur fonctionnel des virus de la grippe A humaine. Les chercheurs étudieront la manière dont la spécificité des glycanes est modifiée en raison de la pression immunitaire, tout en essayant d’identifier le glycane utilisé par tous les virus de la grippe A humaine. Grâce à ces connaissances, il est possible de mettre au point de meilleures techniques de surveillance, de meilleurs modèles de culture et de meilleurs inhibiteurs fondés sur la structure. À terme, le projet permettra de mettre en place de nouvelles opportunités pour créer des inhibiteurs analogues aux glycanes et obtenir de meilleurs vaccins.
Objectif
Our current assays to determine the receptor specificity and vaccine efficiency of influenza A virus fail as they do not represent receptors available in the human upper respiratory tract. The lack of these receptors in our laboratory hosts to create vaccines significantly dampen yields, the resulting mismatched vaccines do not afford proper protection and further drive antigenic drift.
The objective of this proposal is to elucidate the functional receptor of human influenza A viruses. By using antigenically drifted viruses, we expect to understand how glycan specificity changes due to immune pressure but it will also lead to the identification of a glycan that is utilized by all human IAV viruses. With this knowledge, better surveillance techniques, culture models and structure-based inhibitors can be developed. Using a novel and sophisticated cell-engineering tool, based on lipidated sugars, we will show functional glycan receptor usage. In addition, I will create cell lines in which human influenza A vaccine viruses grow to high titers without adaptation, thus providing superior protection.
To achieve this goal, I propose to enzymatically synthesize complex glycans (AIM 1), including sialic acid modifications that are found on the respiratory tract epithelial cells of humans and other IAV hosts. Several enzymatic methods and glycan array tools are in place, and thus the chance of success is high. I already set-up preliminary methods for the use of lipidated N-glycan structures and extensive knowledge on SEEL is present in the department (AIM 2). For creating super vaccine producing cell lines I will use genetic approaches that previously have shown to be successful (AIM3).
The systems dealing with sugars enabling function, either for infection or vaccine research, I term sugar-enable, will provide new endeavors to create glycan-analog inhibitors and will bring us steps closer to better vaccines.
Champ scientifique
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologyvirology
- medical and health scienceshealth sciencesinfectious diseasesRNA virusesinfluenza
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsvaccines
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculescarbohydrates
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
3584 CS Utrecht
Pays-Bas