Opis projektu
Glikany, funkcjonalne receptory wirusowe i nowe szczepionki przeciwwirusowe
Dostępne obecnie testy nie określają specyficzności receptorów ani skuteczności szczepionek przeciwko wirusowi grypy typu A, gdyż nie uwzględniają receptorów górnego układu oddechowego człowieka. Brak tych receptorów u gospodarzy laboratoryjnych przy produkcji szczepionek znacząco zmniejsza ich wydajność, powodując niedopasowanie składu szczepionki zwiększające przesunięcie antygenowe. Celem finansowanego ze środków UE projektu Sugar-Enable jest dokładne zbadanie funkcjonalnego receptora ludzkiego wirusa grypy typu A. Badacze przyjrzą się temu, jak zmienia się specyficzność glikanów w wyniku presji immunologicznej i na tej podstawie będą chcieli zidentyfikować glikan, który wykorzystują wszystkie ludzkie wirusy grypy typu A. Ta wiedza pozwoli na opracowanie lepszych technik nadzorowania, dokładniejszych modeli hodowli i skuteczniejszych inhibitorów opartych na strukturze. Głównym zamierzeniem projektu jest stworzenie nowych możliwości tworzenia inhibitorów będących analogami glikanów oraz skuteczniejszych szczepionek.
Cel
Our current assays to determine the receptor specificity and vaccine efficiency of influenza A virus fail as they do not represent receptors available in the human upper respiratory tract. The lack of these receptors in our laboratory hosts to create vaccines significantly dampen yields, the resulting mismatched vaccines do not afford proper protection and further drive antigenic drift.
The objective of this proposal is to elucidate the functional receptor of human influenza A viruses. By using antigenically drifted viruses, we expect to understand how glycan specificity changes due to immune pressure but it will also lead to the identification of a glycan that is utilized by all human IAV viruses. With this knowledge, better surveillance techniques, culture models and structure-based inhibitors can be developed. Using a novel and sophisticated cell-engineering tool, based on lipidated sugars, we will show functional glycan receptor usage. In addition, I will create cell lines in which human influenza A vaccine viruses grow to high titers without adaptation, thus providing superior protection.
To achieve this goal, I propose to enzymatically synthesize complex glycans (AIM 1), including sialic acid modifications that are found on the respiratory tract epithelial cells of humans and other IAV hosts. Several enzymatic methods and glycan array tools are in place, and thus the chance of success is high. I already set-up preliminary methods for the use of lipidated N-glycan structures and extensive knowledge on SEEL is present in the department (AIM 2). For creating super vaccine producing cell lines I will use genetic approaches that previously have shown to be successful (AIM3).
The systems dealing with sugars enabling function, either for infection or vaccine research, I term sugar-enable, will provide new endeavors to create glycan-analog inhibitors and will bring us steps closer to better vaccines.
Dziedzina nauki
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologyvirology
- medical and health scienceshealth sciencesinfectious diseasesRNA virusesinfluenza
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsvaccines
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculescarbohydrates
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
3584 CS Utrecht
Niderlandy