Descripción del proyecto
Un tratamiento nuevo para la EHNA cuando fracasan las modificaciones del estilo de vida
La esteatosis hepática no alcohólica (EHNA, o NAFLD por sus siglas en inglés), una afección muy asociada con la obesidad, la hipertensión y la diabetes de tipo 2, representa una creciente preocupación sanitaria en todo el mundo. Esta enfermedad hepática progresiva afecta a hasta el 25 % de la población de la UE. Dado que no está disponible ningún tratamiento aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE.UU para esta afección, su gestión se basa principalmente en la modificación del estilo de vida. ¿Qué sucede cuando fracasan las modificaciones del estilo de vida? En este contexto, el proyecto financiado con fondos europeos BARINAFLD desarrollará nuevos mecanismos independientes de la pérdida de peso que pueden dar lugar al alivio de la EHNA y ayudar a los pacientes a tratar esta enfermedad. Más concretamente, combinará la cirugía bariátrica en ratones y humanos con análisis moleculares y computacionales avanzados. Al comparar los hígados de pacientes delgados con los de pacientes con EHNA antes y poco después de la cirugía bariátrica, el proyecto arrojará luz sobre tratamientos para este enfermedad que imitan a la cirugía.
Objetivo
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), a disease characterized by accumulation of lipid droplets in the liver, is the major precursor for liver failure and liver cancer, and constitutes a global health challenge. An estimated 25% of the adult population suffers from NAFLD, but no FDA approved drugs are available to treat this condition. Obesity is a major NAFLD risk factor and weight-loss improves disease severity in obese patients. Bariatric surgeries are an effective treatment for obesity when lifestyle modifications fail and often lead to improvement in NAFLD and type 2 diabetes.
The overreaching objective of this proposal is to combine bariatric surgery in mice and humans with advanced molecular and computational analyses to discover novel, weight-loss independent mechanisms that lead to NAFLD alleviation, and harness them to treat NAFLD.
In preliminary studies, I discovered that bariatric surgery clears lipid droplets from the livers of obese db/db mice without inducing weight-loss. Using metabolic and computational analysis, I found that bariatric surgery shifts hepatic gene expression and blood metabolome of post-bariatric patients to a new trajectory, distinct from lean or sick patients. Data analysis revealed the transcription factor Egr1 and one-carbon and choline metabolism to be key drivers of weight-loss independent effects of bariatric surgery.
I will use two NAFLD mouse models that do not lose weight after bariatric surgery to characterize livers of mice post-surgery. Human patients do lose weight following surgery, therefore I will use computational methods to elucidate weight-independent pathways induced by surgery, by comparing livers of lean patients to those of NAFLD patients before and shortly after bariatric surgery. Candidate pathways will be studied by metabolic flux analysis and manipulated genetically, with the ultimate goal of reaching systems-levels understanding of NAFLD and identifying surgery-mimetic therapies for this disease.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
91904 Jerusalem
Israel