Projektbeschreibung
Neue Behandlung von nichtalkoholischer Fettlebererkrankung bei gescheiterter Lebensstiländerung
Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLE) steht mit Übergewicht, Hypertonie und Typ-2-Diabetes in engem Zusammenhang und stellt weltweit ein wachsendes Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Von dieser fortschreitenden Lebererkrankung sind bis zu 25 % der Bevölkerung in der EU betroffen. Da es für diese Erkrankung noch keine zugelassenen Medikamente gibt, ist die Änderung des Lebensstils der wichtigste Bestandteil des Krankheitsmanagements. Doch was, wenn Lebensstiländerungen scheitern? Vor diesem Hintergrund wird das EU-finanzierte Projekt BARINAFLD neue, von der Gewichtsabnahme unabhängige Mechanismen entwickeln, die NAFLE lindern und die Behandlung erleichtern können. Zu diesem Zweck wird es die bariatrische Chirurgie bei Mäusen und Menschen mit fortschrittlichen molekularen und rechnergestützten Analysen kombinieren. Das Projekt wird vor und kurz nach der bariatrischen Chirurgie die Leber von schlanken Patientinnen und Patienten mit der Leber von NAFLE-Erkrankten vergleichen, um nähere Erkenntnisse im Hinblick auf Chirurgie-mimetische Therapien gegen diese Erkrankung zu gewinnen.
Ziel
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), a disease characterized by accumulation of lipid droplets in the liver, is the major precursor for liver failure and liver cancer, and constitutes a global health challenge. An estimated 25% of the adult population suffers from NAFLD, but no FDA approved drugs are available to treat this condition. Obesity is a major NAFLD risk factor and weight-loss improves disease severity in obese patients. Bariatric surgeries are an effective treatment for obesity when lifestyle modifications fail and often lead to improvement in NAFLD and type 2 diabetes.
The overreaching objective of this proposal is to combine bariatric surgery in mice and humans with advanced molecular and computational analyses to discover novel, weight-loss independent mechanisms that lead to NAFLD alleviation, and harness them to treat NAFLD.
In preliminary studies, I discovered that bariatric surgery clears lipid droplets from the livers of obese db/db mice without inducing weight-loss. Using metabolic and computational analysis, I found that bariatric surgery shifts hepatic gene expression and blood metabolome of post-bariatric patients to a new trajectory, distinct from lean or sick patients. Data analysis revealed the transcription factor Egr1 and one-carbon and choline metabolism to be key drivers of weight-loss independent effects of bariatric surgery.
I will use two NAFLD mouse models that do not lose weight after bariatric surgery to characterize livers of mice post-surgery. Human patients do lose weight following surgery, therefore I will use computational methods to elucidate weight-independent pathways induced by surgery, by comparing livers of lean patients to those of NAFLD patients before and shortly after bariatric surgery. Candidate pathways will be studied by metabolic flux analysis and manipulated genetically, with the ultimate goal of reaching systems-levels understanding of NAFLD and identifying surgery-mimetic therapies for this disease.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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