Projektbeschreibung
Molekulare Mechanismen der Entwicklung kortikaler Interneuronen
Eine abnorme neuronale Differenzierung kann zu einer Reihe von neuropsychiatrischen Erkrankungen führen, darunter Epilepsie, Autismus, bipolare Störungen und Schizophrenie. Kortikale Interneuronen stellen eine vielfältige Klasse hemmender Neuronen dar, die für die Stabilität der neuronalen Schaltkreise wichtig sind, die den kognitiven und höherwertigen Hirnfunktionen zugrundeliegen. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts GIDE wird untersucht, ob neurologische Entwicklungsverläufe durch bestimmte Vorläuferzellen während mitotischer Stadien vorbestimmt werden oder erst später im Entwicklungsprozess durch Interaktionen mit der Umwelt zustandekommen. In der Studie werden genetische Zellschicksalsanalyse, Hochdurchsatz-Einzelzell-RNS-Sequenzierung und molekulare Markierungsverfahren eingesetzt, um ein detailliertes Verständnis der Neurogenese auf zellulärer Ebene zu gewinnen. Außerdem werden sich die Forschenden auf die genetischen Mechanismen konzentrieren, die die Regulierung des Zellschicksals durch Umweltprozesse während der postnatalen Entwicklung bestimmen.
Ziel
Cortical interneurons are a diverse class of inhibitory neurons that play a particularly important role in the stability of the neural circuits underlying cognitive and higher order brain functions. A growing body of evidence suggests that perturbation of interneuron development can result in a variety of complex neuropsychiatric disorders, including autism, bipolar disorder, and schizophrenia. Thus, elucidating how interneurons develop and integrate into canonical brain circuits is crucial for understanding the brain in both health and disease.
During perinatal development, intrinsic and environmental processes cooperate to establish the adult form of brain connectivity and behaviour control. To elucidate the molecular mechanisms underlying these interactive processes, I propose to combine genetic fate-mapping techniques with high-throughput single-cell RNA sequencing technologies to gain a detailed understanding of neurogenesis at the cellular level and elucidate how an immense diversity of interneuron subtypes is generated (Aim 1). Furthermore, I will utilize a novel retroviral barcoding strategy to reveal how much of an interneuron’s fate is genetically predetermined by lineage within progenitor zones of the ventral forebrain (Aim 2). Finally, I will study the genetic mechanisms that enable cell intrinsic programs to be shaped by environmental activity-dependent processes during the critical window of development (Aim 3). Candidate genes resulting from these aims will be functionally characterized through gain of function and loss of function methods.
This proposal takes full advantage of my extensive training in viral and mouse genetic techniques, single-cell transcriptomic data processing, and in vivo manipulation of neuronal activity. I am confident that I will be able to successfully complete the proposed aims while exploring fascinating and long-standing questions of developmental neurobiology.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
80539 Munchen
Deutschland