Projektbeschreibung
Molekulare Mechanismen und Dynamik von Histonmodifikationen beleuchten
Die zelluläre Identität wird durch komplexe Muster von DNS- und Histonmodifikationen definiert, die während des Zellzyklus streng reguliert werden müssen. Der Verlust der zellulären Identität begünstigt verschiedene Krankheiten wie neurologische Erkrankungen und Krebs. Die molekularen Mechanismen der Histonmodifikationen, die sich entlang des Chromatins ausbreiten und durch die Zellteilung übertragen werden können, sind noch nicht hinreichend erforscht und erfordern Verfahren, mit denen ihre Untersuchung in Echtzeit möglich ist. Das EU-finanzierte Projekt DYMOCHRO zielt darauf ab, die grundlegenden Prinzipien der Dynamik von Histonmodifikationen zu erforschen, die die Entstehung und Erhaltung der zellulären Identität bestimmen. In der Studie wird eine innovative Technologie für Chromatinhüllen eingesetzt, um die Ausbreitung und Aufrechterhaltung der Histonmethylierung zu visualisieren und die Dynamik der Histonmodifikationsmuster auf einzelnen Chromatinfasern unter nativen Bedingungen direkt zu bewerten.
Ziel
Cellular identity is defined by complex patterns of DNA and histone modifications, which partition our chromosomes and determine how cells interpret the genetic information. For cells to remember who they are, these modifications have to be tightly regulated over time and through cell division. Loss of cellular identity promotes different types of disease including neurological disorders and cancer.
Histone modifications can spread along chromatin and can be transmitted through cell division, giving rise to chromatin position effects and cellular memory. However, the underlying molecular mechanisms are not understood. In particular, we do not know how the size and stability of modified domains is controlled, and we currently lack techniques to study these processes in real-time.
Here, I propose to develop the single-molecule ‘chromatin curtains’ platform to directly visualize spreading and maintenance of histone methylation in a reconstituted system and to compare the resulting domains to those found on individual chromatin fibers isolated from cells. In a complementary approach, I will devise and set up a tunable synthetic circuit that installs and reinforces orthogonal epigenetic modifications in living cells to define the functional modules that are necessary and sufficient for chromatin position effects and cellular memory.
My project combines molecular biophysics with synthetic biology to elucidate the fundamental principles that govern the dynamics of histone modifications to establish and preserve cellular identity. The chromatin curtains platform I will develop complements sequencing-based methods and will make it for the first time possible to directly assess the dynamics of histone modification patterns on single chromatin fibers under native conditions. I anticipate that the insights gained in my project will aid in the design of future strategies to control histone modifications in disease.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
75794 Paris
Frankreich