Description du projet
Un bouton, plutôt qu’un interrupteur, de l’adhésion cellulaire peut améliorer le contrôle
La capacité d’une cellule à adhérer aux molécules de son milieu local joue un rôle important dans nombre de processus allant du développement embryonnaire normal et la cicatrisation des plaies jusqu’à l’inflammation et la métastase cancéreuse. Les intégrines sont une grande famille de récepteurs d’adhésion recouvrant les membranes cellulaires et responsables du remodelage dynamique du cytosquelette pendant l’adhésion et la migration. La première étape consiste à activer l’intégrine via un processus compliqué et encore méconnu. Le projet PoInt, financé par l’UE, fait la lumière sur l’activation des intégrines en combinant des études sur des molécules simples, des complexes moléculaires, des systèmes multicellulaires et des cultures tissulaires 3D organisées. L’objectif final consiste à obtenir des traitements plus efficaces ayant des effets secondaires moindres pour de nombreuses maladies caractérisées par l’altération de l’adhésion cellulaire.
Objectif
Integrin-mediated adhesion to the extracellular matrix is a prerequisite for the development and homeostasis of multicellular organisms. A hallmark of integrins is that ligand binding requires an “integrin activation” step affecting the shape of the entire molecule is induced by the integrin tail- and actomyosin-binding adaptor proteins talin and kindlin. In a second step, integrins cluster and assemble a gigantic signaling hub, where they integrate biochemical and biophysical signals to achieve their functional output. Due to the lack of combined expertise and suitable technologies, the key steps of integrin activation are still largely unknown and the underlying physical principles still need to be identified. We propose a multifaceted approach combining quantitative single molecule measurements, reconstitution of minimal and cellular adhesion complexes as well as development of multicellular structures and organoids. We propose four aims. In our first aim we will unravel how forces are propagated through the talin-integrin tail bonds and how force-induced integrin shape changes affect signaling. In the second aim we will use novel force spectrometers to determine energy landscapes and the high-resolution structure of fibronectin-integrin complexes. In our third aim we will use in vitro model membranes to test how integrin tail-binding adaptors, cortical F-actin and specific domains of integrins induce integrin clustering. With our fourth aim we will unravel how integrins integrate chemical and biophysical signals during organ development. Using the proposed synergistic approach, we will decipher fundamental principles of cell adhesion biology. Furthermore, our research will result in a better understanding of the fundamental mechanisms regulating adhesion signaling that will allow us to develop strategies to curb adhesion functions without completely blocking integrins, thus limiting the enormous side effects of current interventions.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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