Projektbeschreibung
Wählscheibe statt Schalter: „Klebrigkeit“ der Zelle nun genauer steuerbar
Bei vielen Prozessen, beispielsweise bei der normalen Embryonalentwicklung über die Wundheilung bis hin zu Entzündungen und Krebsmetastasen, spielt es eine wichtige Rolle, dass eine Zelle an Molekülen in ihrer lokalen Umgebung haften kann. Integrine sind eine große Familie von Adhäsionsrezeptormolekülen, welche die Zellmembranen überspannen und den dynamischen Umbau des Zytoskeletts während der Adhäsion und Migration vermitteln. Der erste Schritt ist die Integrin-Aktivierung, die über einen komplizierten und noch wenig erforschten Prozess abläuft. Das EU-finanzierte Projekt PoInt bringt Licht in die Integrinaktivierung, indem einzelne Moleküle, Molekülkomplexe, mehrzellige Konstrukte und organisierte dreidimensionale Gewebekulturen in Kombination untersucht werden. Ultimatives Ziel sind wirksamere Therapien mit weniger Nebenwirkungen für zahlreiche Erkrankungen, die durch eine abweichende Zelladhäsion gekennzeichnet sind.
Ziel
Integrin-mediated adhesion to the extracellular matrix is a prerequisite for the development and homeostasis of multicellular organisms. A hallmark of integrins is that ligand binding requires an “integrin activation” step affecting the shape of the entire molecule is induced by the integrin tail- and actomyosin-binding adaptor proteins talin and kindlin. In a second step, integrins cluster and assemble a gigantic signaling hub, where they integrate biochemical and biophysical signals to achieve their functional output. Due to the lack of combined expertise and suitable technologies, the key steps of integrin activation are still largely unknown and the underlying physical principles still need to be identified. We propose a multifaceted approach combining quantitative single molecule measurements, reconstitution of minimal and cellular adhesion complexes as well as development of multicellular structures and organoids. We propose four aims. In our first aim we will unravel how forces are propagated through the talin-integrin tail bonds and how force-induced integrin shape changes affect signaling. In the second aim we will use novel force spectrometers to determine energy landscapes and the high-resolution structure of fibronectin-integrin complexes. In our third aim we will use in vitro model membranes to test how integrin tail-binding adaptors, cortical F-actin and specific domains of integrins induce integrin clustering. With our fourth aim we will unravel how integrins integrate chemical and biophysical signals during organ development. Using the proposed synergistic approach, we will decipher fundamental principles of cell adhesion biology. Furthermore, our research will result in a better understanding of the fundamental mechanisms regulating adhesion signaling that will allow us to develop strategies to curb adhesion functions without completely blocking integrins, thus limiting the enormous side effects of current interventions.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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