Projektbeschreibung
Neuartige Therapien für therapieresistente Leukämie
Die akute lymphoblastische Leukämie vom B-Zell-Typ ist eine Krebsart, die im Kindesalter auftritt und eine gute Prognose aufweist. Sind Rearrangements des MLL-Gens (Mixed Lineage Leukaemia) vorhanden, ist jedoch mit Nichtansprechen auf die Therapie und Rückfällen zu rechnen. Auch wenn Immuntherapie in Form der CD19-CAR-T-Zelltherapie große Wirksamkeit gegen akute lymphoblastische Leukämie vom B-Zell-Typ B-ALL gezeigt hat, erfordern gemeldete Rückfälle nach der Behandlung alternative Zelltherapien. Ziel des EU-finanzierten Projekts IT4B-ALL ist die Entwicklung neuartiger Behandlungsstrategien gegen akute lymphoblastische Leukämie vom B-Zell-Typ. Die Forschenden verfügen nun über einen Antikörper gegen das neuronal-gliale Antigen-2 (NG2), ein Transmembran-Proteoglykan, das nur bei akuter lymphoblastischer Leukämie vom B-Zell-Typ mit MLL-Rearrangements vorkommt. Zudem haben sie neuartige CAR-T-Zellen entwickelt, die neben CD19 auch das Oberflächenantigen CD22 oder NG2 ins Visier nehmen, um eine bessere Wirksamkeit zu erreichen.
Ziel
B-ALL is the commonest cancer of childhood. There remain childhood B-ALL subgroups with dismal prognosis such as infant B-ALL and B-ALL carrying MLL rearrangements (MLLr). In addition, the prognosis of adult B-ALL is worse, and refractory/relapse (R/R) B-ALL remains dismal. CD19-targeted immunotherapies have emerged as promising therapeutic approaches for R/R B-ALL. CD19 CAR T-cells have shown impressive efficacy in R/R B-ALL. However, relatively rapid relapses are frequently observed, a proportion of them losing CD19 expression upon CAR19 T-cell therapy due to massive antigen pressure over CD19, resulting in a myeloid lineage switch in MLLr B-ALL, or the selection of CD19-/CD34+ preleukemic progenitors. Further CD19-targeted therapy is thus ineffectual for CD19neg R/R B-ALL.
Our overarching goal is to provide novel therapeutic options for (R/R) B-ALL.Targeting surface antigens whose expression, opposite to CD19, are commonly retained at relapse is a valid strategy to circumvent the loss of CD19 found in (R/R) B-ALL after CD19-targeted therapies. Recent work funded by my ERC-2014-CoG has identified NG2 and CD22 as key antigens to be targeted in (R/R) B-ALL. First, both antigens are retained in CD19neg R/R B-ALL. Second, NG2 is solely expressed in MLLr B-ALL, and is associated with CNS infiltration, aggressiveness and glucocorticoid resistance. Third, CD22 is a pan-B marker expressed developmentally earlier than CD19, and CD34+CD22+CD19- cells may represent pre-malignant progenitors escaping the CD19-targeted pressure. These results have just been protected by a European Patent (EPI173825514), and are the proof-of-principle demonstration of NG2 & CD22 representing promising immunotherapeutic targets, when combined with CD19 for both MLLr & MLL-germline B-ALL, respectively. Here we propose to consolidate preclinical work and GMP production of anti-NG2 monoclonal antibody and NG2/CD19 and CD22/CD19 CAR T-cells to launch a PhaseI academic clinical trial for R/R B-ALL
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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