Descripción del proyecto
Alteraciones en el ciclo de la urea en el cáncer
Es bien sabido que las células cancerosas alteran su perfil anabólico para acomodar sus necesidades metabólicas aumentadas para la proliferación y la progresión. El proyecto financiado con fondos europeos UreaCa se centra en el catabolismo de las células cancerosas y, en concreto, en el ciclo de la urea, que es responsable de la excreción de nitrógeno. Los científicos investigarán la hipótesis de que las células cancerosas excretan menos nitrógeno para favorecer la síntesis de macromoléculas. A través de métodos ómicos de vanguardia, estudiarán las enzimas del ciclo de la urea y las asociarán con fenotipos cancerosos concretos. Los resultados dilucidarán la implicación de la ruta del ciclo de la urea en la carcinogénesis y desvelará nuevas vías terapéuticas para el cáncer.
Objetivo
Almost 100 years ago, Warburg described a metabolic change in energy flux that occurs during carcinogenesis. Since then, multiple studies have demonstrated how anabolic synthesis of macromolecules can be altered to support cancer cell progression. Yet, the potential effect of altered catabolic degradation of macromolecules on tumour carcinogenesis has been much less studied.
The urea cycle (UC) is the main catabolic pathway by which mammals excrete waste nitrogen. Although the complete UC pathway is liver-specific, most tissues express different combinations of UC enzymes according to the cellular needs. Surprisingly, we find that changes in expression of UC components causing UC dysregulation, (UCD) is a global phenomenon in cancer, metabolically augmenting net nitrogen usage for the synthesis of macromolecules by reducing nitrogen waste. This metabolic alteration is associated with poor patient prognosis. Thus, we hypothesise that UCD provides a major metabolic advantage to multiple aspects of carcinogenesis and as such, leads to specific, identifiable genomic and biochemical signatures, with implications for cancer diagnosis and therapy.
To pursue our hypothesis, we will incorporate state-of-the-art comparative genomic, peptidomic, metabolomic, and molecular approaches to explore this scientific “blind spot” of nitrogen metabolism in carcinogenesis. We will investigate how UCD causally affects carcinogenesis, by characterising tumour-specific functions of UC enzymes (Aim I), correlating tumour phenotypes with systemic biomarkers (Aim II), and testing the treatment efficacy of drug combinations targeting UCD in cancers (Aim III).
Our proposal, strengthened by my training as a physician scientist, harbours considerable potential for translational diagnostic and therapeutic utility of our findings, enabling us to i) identify new diagnostic biomarkers for monitoring cancer initiation and progression and ii) predict and enhance the therapeutic response.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
7610001 Rehovot
Israel