Projektbeschreibung
Veränderungen des Harnstoffzyklus bei Krebs
Es ist bekannt, dass Krebszellen ihr anaboles Profil verändern, um so ihren erhöhten metabolischen Bedarf zur Vermehrung und Progression zu decken. Das EU-finanzierte Projekt UreaCa legt seinen Schwerpunkt auf den Katabolismus von Krebszellen und insbesondere den Harnstoffzyklus, der für die Stickstoffausscheidung verantwortlich ist. Die Projektforschenden werden der Hypothese nachgehen, dass Krebszellen weniger Stickstoff ausscheiden, um die Makromolekülsynthese zu steigern. Mithilfe von innovativen Omik-Verfahren werden sie Enzyme des Harnstoffzyklus untersuchen und mit spezifischen Krebsphänotypen in Zusammenhang bringen. Die Ergebnisse werden Aufschluss darüber geben, inwieweit der Signalweg des Harnstoffzyklus an der Karzinogenese beteiligt ist, und damit neue Behandlungswege für Krebserkrankungen eröffnen.
Ziel
Almost 100 years ago, Warburg described a metabolic change in energy flux that occurs during carcinogenesis. Since then, multiple studies have demonstrated how anabolic synthesis of macromolecules can be altered to support cancer cell progression. Yet, the potential effect of altered catabolic degradation of macromolecules on tumour carcinogenesis has been much less studied.
The urea cycle (UC) is the main catabolic pathway by which mammals excrete waste nitrogen. Although the complete UC pathway is liver-specific, most tissues express different combinations of UC enzymes according to the cellular needs. Surprisingly, we find that changes in expression of UC components causing UC dysregulation, (UCD) is a global phenomenon in cancer, metabolically augmenting net nitrogen usage for the synthesis of macromolecules by reducing nitrogen waste. This metabolic alteration is associated with poor patient prognosis. Thus, we hypothesise that UCD provides a major metabolic advantage to multiple aspects of carcinogenesis and as such, leads to specific, identifiable genomic and biochemical signatures, with implications for cancer diagnosis and therapy.
To pursue our hypothesis, we will incorporate state-of-the-art comparative genomic, peptidomic, metabolomic, and molecular approaches to explore this scientific “blind spot” of nitrogen metabolism in carcinogenesis. We will investigate how UCD causally affects carcinogenesis, by characterising tumour-specific functions of UC enzymes (Aim I), correlating tumour phenotypes with systemic biomarkers (Aim II), and testing the treatment efficacy of drug combinations targeting UCD in cancers (Aim III).
Our proposal, strengthened by my training as a physician scientist, harbours considerable potential for translational diagnostic and therapeutic utility of our findings, enabling us to i) identify new diagnostic biomarkers for monitoring cancer initiation and progression and ii) predict and enhance the therapeutic response.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Israel