Descrizione del progetto
Alterazioni del ciclo dell’urea nel cancro
È risaputo che le cellule tumorali alterano il loro profilo anabolico al fine di soddisfare le loro maggiori esigenze metaboliche per la proliferazione e la progressione. Il progetto UreaCa, finanziato dall’UE, si concentra sul catabolismo delle cellule tumorali, e in particolare sul ciclo dell’urea, che è responsabile dell’escrezione dell’azoto. Gli scienziati studieranno l’ipotesi secondo cui le cellule tumorali espellono meno azoto per promuovere la sintesi delle macromolecole. Attraverso approcci omici all’avanguardia, verranno studiati gli enzimi del ciclo dell’urea associandoli a particolari fenotipi di cancro. I risultati chiariranno l’implicazione del percorso del ciclo dell’urea nella cancerogenesi e sveleranno nuove strade terapeutiche per il cancro.
Obiettivo
Almost 100 years ago, Warburg described a metabolic change in energy flux that occurs during carcinogenesis. Since then, multiple studies have demonstrated how anabolic synthesis of macromolecules can be altered to support cancer cell progression. Yet, the potential effect of altered catabolic degradation of macromolecules on tumour carcinogenesis has been much less studied.
The urea cycle (UC) is the main catabolic pathway by which mammals excrete waste nitrogen. Although the complete UC pathway is liver-specific, most tissues express different combinations of UC enzymes according to the cellular needs. Surprisingly, we find that changes in expression of UC components causing UC dysregulation, (UCD) is a global phenomenon in cancer, metabolically augmenting net nitrogen usage for the synthesis of macromolecules by reducing nitrogen waste. This metabolic alteration is associated with poor patient prognosis. Thus, we hypothesise that UCD provides a major metabolic advantage to multiple aspects of carcinogenesis and as such, leads to specific, identifiable genomic and biochemical signatures, with implications for cancer diagnosis and therapy.
To pursue our hypothesis, we will incorporate state-of-the-art comparative genomic, peptidomic, metabolomic, and molecular approaches to explore this scientific “blind spot” of nitrogen metabolism in carcinogenesis. We will investigate how UCD causally affects carcinogenesis, by characterising tumour-specific functions of UC enzymes (Aim I), correlating tumour phenotypes with systemic biomarkers (Aim II), and testing the treatment efficacy of drug combinations targeting UCD in cancers (Aim III).
Our proposal, strengthened by my training as a physician scientist, harbours considerable potential for translational diagnostic and therapeutic utility of our findings, enabling us to i) identify new diagnostic biomarkers for monitoring cancer initiation and progression and ii) predict and enhance the therapeutic response.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
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Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-COG - Consolidator GrantIstituzione ospitante
7610001 Rehovot
Israele