Description du projet
Disséquer le processus de contrôle de la qualité des mitochondries
Les mitochondries sont des organites clés dans l’homéostasie cellulaire. Elles produisent de l’énergie, régulent la signalisation cellulaire et les réactions biochimiques essentielles au métabolisme. Afin de répondre aux demandes en énergie et maintenir leur fonction, les mitochondries communiquent avec le noyau grâce à un processus connu sous le nom de régulation rétrograde mitochondriale (RRM) adoptée par les facteurs de transcription nucléaires via des médiateurs comme les ions calcium (Ca2+), les espèces réactives de l’oxygène (ERO) et le rapport NAD/NADH. L’objectif du projet FIRM, financé par l’UE, est d’acquérir des connaissances sur la régulation de la RRM en faisant la lumière sur la redistribution du noyau des mitochondries et leurs réserves de cholestérol. En plus d’offrir un aperçu sur les mécanismes cellulaires fondamentaux, les chercheurs entendent cibler le processus de la RRM pour des applications diagnostiques et thérapeutiques destinées à des maladies impliquant un dysfonctionnement mitochondrial.
Objectif
The molecular communication between mitochondria and nucleus is an integrated bi-directional crosstalk - anterograde (nucleus to mitochondria) and retrograde (mitochondria to nucleus) signalling pathways. The mitochondrial retrograde response (MRR) is driven by defective mitochondrial function, which increases cytosolic reactive oxygen species (ROS) and Ca2+. Metabolic reprogramming is a key feature in highly proliferative cells to meet the energy needs for rapid growth by generating substrates for cellular biogenesis. In these mitochondria retro-communicate with the nucleus to induce wide-ranging cytoprotective effects exploited to develop resistance against treatment and sustain uncontrolled growth. Recently, the mitochondrial management of cholesterol-derived intermediates for the synthesis of steroids has been demonstrated as a determinant in the oncogenic reprogramming of cellular environment.
We hypothesise that cholesterol-enriched domains facilitate the communication between remodelled mitochondria and nucleus to expedite MRR. This mechanism may be exploited during abnormal cell growth in which cholesterol metabolism and associated molecules are increased.
This application capitalizes on expertise in cell signalling and metabolism to interrogate core pathways and unveil molecular sensors and effectors that define form and function of the MRR by:
I. Elucidating the mechanism of metabolic regulation of MRR, describing the role exerted by cholesterol trafficking;
II. Unveiling microdomains for mito-nuclear communication established by remodelled, autophagy escaped, mitochondria;
III. Validating protocols to modulate and target MRR for diagnostic and therapeutic benefit;
The experimental plan will (i) define a molecular signalling axis that currently stands uncharacterized, (ii) provide mechanistic knowledge for preventive, and (iii) therapeutic applications to counteract deficiencies associated with stressed, dysregulated mitochondria.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- ingénierie et technologiegénie électrique, génie électronique, génie de l’informationingénierie électroniquecapteurs
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2018-COG
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ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
E1 4NS London
Royaume-Uni