Projektbeschreibung
Im Herzen jung bleiben – was wir vom Zebrafisch über epigenetische Vererbung lernen können
Einige Tiere wie der Zebrafisch können ihr Herz im Falle einer Schädigung regenerieren. Dabei könnte die epigenetische Remodellierung eine zentrale Rolle spielen. Aber auch die Umwelt kann diese Fähigkeit beeinflussen. Bei der transgenerationalen epigenetischen Vererbung geben Eltern über die Gameten Erfahrungen an ihren Nachwuchs weiter, ohne dass die primäre Struktur der DNA verändert wird. Veränderungen der DNA-Methylierung, Histonmodifikationen und nichtcodierende RNA stehen mit dieser Art der Vererbung in Verbindung. Anhand des Zebrafisch-Modells untersucht das EU-finanzierte Projekt TransReg die epigenetische Vererbung der Organregeneration. Dabei soll geprüft werden, ob eine Herzschädigung epigenetische Modifikationen im Sperma hervorruft und ob die Nachkommen geschädigter Elterntiere eine veränderte Herzregeneration zeigen. Die Erkenntnisse werden den Ursprung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen klären und epigenetisches Priming als Grundlage für die Regeneration bestimmen.
Ziel
While myocardial infarction leads to adverse ventricular remodeling ultimately causing heart failure in humans, some animals, including zebrafish can regenerate the injured heart. We recently revealed a high degree of plasticity in cardiomyocyte subpopulations involved in the reconstruction of the injured heart. The gene regulatory network involved in heart regeneration is starting to be elucidated and epigenetic remodeling has been suggested to play a pivotal role during this process. Similarly it is known that the environment can influence the regenerative capacity but whether such an effect can be transmitted from one generation to the next has not been addressed. This mechanism is called transgenerational epigenetic inheritance (TEI) and describes the transfer of experiences from parents to their offspring through the gametes, independent on changes in DNA sequence. TEI has also been described in humans: starvation suffered by grandparents affects the metabolism of grandchildren. TEI is also relevant to organ injury: in rats, offspring from parents exposed to liver toxicants revealed reduced hepatic fibrosis in response to the same injury. Changes in DNA methylation, histone modifications and non-coding RNAs have been associated to TEI. We aim to describe for the first time epigenetic inheritance of organ regeneration and unravel its underlying mechanism using the zebrafish model. We will assess whether cardiac injury elicits epigenetic modifications in sperm and determine if offspring from injured parental fish reveal altered heart regeneration. Genetic models will be developed for functional assessment of identified modifications. We will also further analyze cell plasticity during heart regeneration and address whether hearts regenerated from different progenitors respond equally well to further injuries. Our expected findings will constitute a paradigm shift on the origins of cardiovascular disease and define epigenetic priming as a basis for regeneration.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
3012 Bern
Schweiz