Descrizione del progetto
Una ricerca che potrebbe svelare come le proteine del gruppo Polycomb promuovono la commutazione epigenetica
La regolazione epigenetica dell’espressione genica mediante le proteine del gruppo Polycomb è fondamentale per lo sviluppo e la plasticità ambientale della maggior parte degli eucarioti. Una classe di proteine del gruppo Polycomb, PRC2, è in grado di silenziare a livello epigenetico i siti genomici noti come regioni di nucleazione o elementi di risposta Polycomb. Il progetto EPISWITCH, finanziato dall’UE, impiegherà un sistema genico ben caratterizzato, Arabidopsis FLC, per chiarire i principali meccanismi di commutazione epigenetica messi in atto da questa famiglia di complessi proteici. Questo progetto interdisciplinare determinerà le caratteristiche locali della cromatina che promuovono la commutazione epigenetica in modo indipendente presso ciascun allele. Inoltre, EPISWITCH descriverà il modo in cui la replicazione del DNA influenza la transizione dalla condizione di metastabilità a un silenziamento epigenetico a lungo termine.
Obiettivo
Polycomb-mediated epigenetic regulation of gene expression is central to development and environmental plasticity in most eukaryotes. Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) is targeted to genomic sites, known as nucleation regions or Polycomb Response elements, and switches those targets to an epigenetically silenced state. But what constitutes the switching mechanism is unknown. Core epigenetic switching mechanisms have proven difficult to elucidate due to the complex molecular feedbacks involved. We will exploit a well-characterized gene system, Arabidopsis FLC, to address a central question – what are the core events that constitute a Polycomb switch?
Our hypothesis is that the epigenetic switch involves stochastic conformationally-induced oligomerization, generating an ordered protein assembly of PRC2 accessory proteins and PRC2, that is then robustly distributed onto both daughter strands during DNA replication through self-templating feedback mechanisms. We will determine the local chromatin features that promote the epigenetic switch independently at each allele (i.e. in cis). We will also dissect the involvement of DNA replication in the transition from metastable to long-term epigenetic silencing, associated with the Polycomb complex spreading across the body of the locus.
This interdisciplinary proposal combines molecular genetics/biology, computational biology, with structural biology, achieved through close working relationships with Prof. Martin Howard (John Innes Centre), Dr Mariann Bienz (MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge) and Dr Julian Sale, (MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge). This blue-sky programme aims to provide important new concepts in Polycomb-mediated epigenetic switching mechanisms, important for the whole epigenetics field.
Campo scientifico
- natural sciencesbiological sciencesmolecular biologymolecular genetics
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsDNA
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsepigenetics
- natural sciencesbiological sciencesmolecular biologystructural biology
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-ADG - Advanced GrantIstituzione ospitante
NR4 7UH Norwich
Regno Unito