Projektbeschreibung
Forschung könnte aufdecken, wie Proteine der Polycomb-Gruppe epigenetische Umschaltungen fördern
Die epigenetische Regulierung der Genexpression durch Proteine der Polycomb-Gruppe ist von zentraler Bedeutung für die Entwicklung und Umweltplastizität der meisten Eukaryonten. PRC2, eine Klasse von Proteinen der Polycomb-Gruppe, kann genomische Stellen, die als Nukleationsregionen oder Polycomb-Response-Elemente bekannt sind, epigenetisch stilllegen. Das EU-finanzierte Projekt EPISWITCH wird ein gut charakterisiertes Gensystem, Arabidopsis FLC, verwenden, um die wichtigsten epigenetischen Schaltmechanismen zu erforschen, die diese Familie von Proteinkomplexen initiiert. Im Rahmen dieses interdisziplinären Projekts werden die lokalen Chromatinmerkmale bestimmt, die den epigenetischen Schalter bei jedem Allel unabhängig voneinander aktivieren. Außerdem soll beschrieben werden, wie sich die DNA-Replikation auf den Übergang von einer metastabilen zu einer langfristigen epigenetischen Stilllegung auswirkt.
Ziel
Polycomb-mediated epigenetic regulation of gene expression is central to development and environmental plasticity in most eukaryotes. Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) is targeted to genomic sites, known as nucleation regions or Polycomb Response elements, and switches those targets to an epigenetically silenced state. But what constitutes the switching mechanism is unknown. Core epigenetic switching mechanisms have proven difficult to elucidate due to the complex molecular feedbacks involved. We will exploit a well-characterized gene system, Arabidopsis FLC, to address a central question – what are the core events that constitute a Polycomb switch?
Our hypothesis is that the epigenetic switch involves stochastic conformationally-induced oligomerization, generating an ordered protein assembly of PRC2 accessory proteins and PRC2, that is then robustly distributed onto both daughter strands during DNA replication through self-templating feedback mechanisms. We will determine the local chromatin features that promote the epigenetic switch independently at each allele (i.e. in cis). We will also dissect the involvement of DNA replication in the transition from metastable to long-term epigenetic silencing, associated with the Polycomb complex spreading across the body of the locus.
This interdisciplinary proposal combines molecular genetics/biology, computational biology, with structural biology, achieved through close working relationships with Prof. Martin Howard (John Innes Centre), Dr Mariann Bienz (MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge) and Dr Julian Sale, (MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge). This blue-sky programme aims to provide important new concepts in Polycomb-mediated epigenetic switching mechanisms, important for the whole epigenetics field.
Wissenschaftliches Gebiet
- natural sciencesbiological sciencesmolecular biologymolecular genetics
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsDNA
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsepigenetics
- natural sciencesbiological sciencesmolecular biologystructural biology
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-ADG - Advanced GrantGastgebende Einrichtung
NR4 7UH Norwich
Vereinigtes Königreich