Descrizione del progetto
Tradurre i risultati degli studi di associazione dell’intero genoma in meccanismi di malattia
Gli studi di associazione di tutto il genoma si propongono di trovare connessioni tra i fenotipi e i genotipi effettuando lo screening di migliaia di variazioni genetiche in più loci. Tali studi hanno individuato loci genomici che contribuiscono al rischio di sviluppare tratti o malattie di interesse, tra cui disturbi cerebrali. Ciononostante, queste informazioni non hanno consentito di migliorare la comprensione di questi meccanismi di malattia principalmente a causa dell’eterogeneità osservata. Gli scienziati del progetto GWAS2FUNC, finanziato dall’UE, propongono di affrontare questo interrogativo sviluppando strumenti volti a colmare il divario tra studi di associazione dell’intero genoma e funzione. Una traduzione più efficiente dei risultati ricavati da tali studi in approfondimenti meccanicistici farà progredire la nostra conoscenza sulla patogenesi dei disturbi cerebrali.
Obiettivo
Genome-wide association studies (GWAS) of unprecedented sample size have recently provided robust insight into the polygenic architecture of many different brain disorders. Despite this exciting potential, GWAS results have rarely translated into mechanistic disease insight. This is because the detected genetic effects are small and numerous, and hardly ever directly actionable for functional follow-up. In addition, the polygenic nature of brain disorders comes with large genetic heterogeneity, where different patients with the same disorder may carry completely different combinations of genetic risk variants, possibly corresponding to different etiological mechanisms, requiring different treatment regimens. To benefit from GWAS, extensive biological interpretation and insight into genetic heterogeneity is needed. In this ERC I will develop much needed tools for (i) extensive biological interpretation at cellular resolution and (ii) assessing genetic heterogeneity, both aimed at formulating hypotheses that take into account the polygenic nature of brain disorders and can be tested in functional experiments. I will apply the developed tools to a wide range of brain-related traits, providing ample starting points for functional follow-up. As a proof-of-concept I will test the viability of two neuroscientific approaches (iPSC and DREADDs) for functional follow-up of GWAS results. First, I will conduct scRNA sequencing and electrophysiological assessments on iPSC derived neurons and astrocytes from genetically selected (schizophrenia) patients and controls. Second, I will use in vivo chemogenetic manipulation to target specific cell types that have been implicated by GWAS (for insomnia). The primary goal of this proposal is to bridge the gap between GWAS and function. The results will facilitate the translation of GWAS findings for brain disorders into functional mechanisms that are biologically important in disease pathogenesis and, ultimately, treatment design.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze mediche e della salutemedicina clinicapsichiatriadisturbi del sonno
- scienze mediche e della salutemedicina clinicapsichiatriaschizofrenia
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Parole chiave
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ERC-ADG -Istituzione ospitante
1081 HV Amsterdam
Paesi Bassi