Description du projet
Homéostasie protéique durant le neurodéveloppement
Les troubles du développement neurologique (TND) affectent le développement et le fonctionnement du cerveau et se caractérisent par une hétérogénéité génétique et phénotypique. Des preuves récentes soulignent le rôle d’une homéostasie protéique aberrante dans les TND. Le projet Degradation_ID, financé par l’UE, entend faire la lumière sur les composants du mécanisme d’homéostasie des protéines. Pour ce faire, les chercheurs se concentreront sur FBXO11, qui est connu pour sa capacité de modifier les protéines destinées à être dégradées. Des mutations de FBXO11 ont été associées à des TND, de sorte qu’une meilleure compréhension du mécanisme de la fonction de FBXO11 dans le développement neurologique se révèle nécessaire. Drosophila melanogaster sera utilisé pour modéliser la déficience de FBXO11 et pour cribler divers activateurs du protéasome afin de pallier la déficience de la dégradation des protéines.
Objectif
Neurodevelopmental disorders (NDDs) are genetically extremely heterogeneous with mutations in more than 1000 genes being causative. NDD-related genes and encoded proteins are involved in a wide range of various biological processes. Recently, several genes involved in protein degradation have been implicated in NDDs. This suggests that defects in protein homeostasis may be a recurring theme in neurodevelopment and cognition. We have recently identified de novo mutations in the nuclear E3-ubiquitin ligase complex component FBXO11 in 20 patients with a variable neurodevelopmental disorder. Loss-of function or haploinsufficiency of FBXO11 is the most likely mechanism for FBXO11-related NDDs. The pathomechanism of how FBXO11deficiency may lead to (neuro)-developmental defects has yet to be established. The objective of this project is to understand the role FBXO11 defects may play in the development of NDDs. In aim 1 I will focus on deciphering the molecular function of FBXO11 using two complementary approaches: identifying FBXO11 substrates using affinity-purification mass-spectrometry approaches and identifying pathways affected by FBXO11 dosage alterations using transcriptomic approaches. The identification of FBXO11 substrates and downstream pathways will lead to a better understanding of its role in neurodevelopment and in NDDs. In aim 2 I will characterize the role of Fbxo11 in neurodevelopment by modeling Fbxo11 deficiency in Drosophila melanogaster and investigate the potential to manipulate phenotypes by supplementation of fly food with proteasome activators. Collectively, this project will furthermore open a window to better understand the role alterations of protein degradation may play for NDDs in general.
Champ scientifique
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF-EF-RI - RI – Reintegration panelCoordinateur
3012 Bern
Suisse