Opis projektu
Homeostaza białek w rozwoju neurologicznym
Zaburzenia neurorozwojowe wpływają na rozwój i funkcjonowanie mózgu i charakteryzują się niejednorodnością genetyczną i fenotypową. Najnowsze wyniki badań podkreślają rolę, jaką w tych zaburzeniach pełni homeostaza białek. Odpowiedzialne za nią mechanizmy są przedmiotem badań w ramach finansowanego przez UE projektu Degradation_ID. Uczeni biorący w nim udział przyjrzą się bliżej genowi FBXO11, który jest znany ze swojej zdolności do modyfikacji białek przeznaczonych do degradacji. Udowodniono, że mutacje w obrębie FBXO11 są powiązane z zaburzeniami neurorozwojowymi, dlatego niezbędne są dalsze badania funkcji, jaką FBXO11 pełni w rozwoju neurologicznym. W związku z tym zespół badawczy wykorzysta muchówkę Drosophila melanogaster do stworzenia modelu niedoboru FBXO11 i zbadania różnych aktywatorów proteasomu na potrzeby opracowania strategii eliminującej upośledzenie mechanizmu degradacji białek.
Cel
Neurodevelopmental disorders (NDDs) are genetically extremely heterogeneous with mutations in more than 1000 genes being causative. NDD-related genes and encoded proteins are involved in a wide range of various biological processes. Recently, several genes involved in protein degradation have been implicated in NDDs. This suggests that defects in protein homeostasis may be a recurring theme in neurodevelopment and cognition. We have recently identified de novo mutations in the nuclear E3-ubiquitin ligase complex component FBXO11 in 20 patients with a variable neurodevelopmental disorder. Loss-of function or haploinsufficiency of FBXO11 is the most likely mechanism for FBXO11-related NDDs. The pathomechanism of how FBXO11deficiency may lead to (neuro)-developmental defects has yet to be established. The objective of this project is to understand the role FBXO11 defects may play in the development of NDDs. In aim 1 I will focus on deciphering the molecular function of FBXO11 using two complementary approaches: identifying FBXO11 substrates using affinity-purification mass-spectrometry approaches and identifying pathways affected by FBXO11 dosage alterations using transcriptomic approaches. The identification of FBXO11 substrates and downstream pathways will lead to a better understanding of its role in neurodevelopment and in NDDs. In aim 2 I will characterize the role of Fbxo11 in neurodevelopment by modeling Fbxo11 deficiency in Drosophila melanogaster and investigate the potential to manipulate phenotypes by supplementation of fly food with proteasome activators. Collectively, this project will furthermore open a window to better understand the role alterations of protein degradation may play for NDDs in general.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF-EF-RI - RI – Reintegration panelKoordynator
3012 Bern
Szwajcaria