Projektbeschreibung
Pyruvat-Stoffwechsel und Umgestaltung der extrazellulären Matrix bei der Bekämpfung von metastasierendem Krebs
Metastasen, oder sekundäre Tumore, sind die Hauptursache für Todesfälle bei Krebserkrankungen. Viele Brustkrebspatientinnen erhalten die Diagnose, nachdem die Krebszellen bereits in entfernte Organe gestreut haben. Die Umgestaltung der extrazellulären Matrix (EZM) in der metastatischen Nische ist für gestreute Brustkrebszellen essentiell, um das Wachstum der neuen Metastase zu fördern. Das Gastlabor hat kürzlich entdeckt, dass der Nährstoff Pyruvat Brustkrebszellen metabolisch dazu antreibt, die EZM umzugestalten. Das EU-finanzierte Projekt MetaTarGet nutzt diese Entdeckung, um die EZM-Umgestaltung bei der Metastasierung als potenzielles Ziel der Behandlungsstrategie zu untersuchen. Die Forschung konzentriert sich auf den Pyruvat-Stoffwechsel als Regulator der EZM-Umgestaltung und eine neuartige therapeutische Strategie zur Bekämpfung des Metastasenwachstums.
Ziel
Distant metastases, i.e. secondary tumors, are the leading cause of cancer deaths. Many patients (especially with breast cancer) are diagnosed when cancer cells have already disseminated to distant organs. Thus, it is of profound importance to prevent the metastatic outgrowth of these disseminated cancer cells into secondary tumors. The ability to remodel the extracellular matrix (ECM) of the metastatic niche is essential for disseminated breast cancer cells to promote their own metastatic outgrowth. This process is to date believed to be transcriptionally regulated. However, the Fendt laboratory has discovered that the nutrient pyruvate metabolically drives ECM remodeling by breast cancer cells. In my project, I will build on this discovery and explore how to target ECM remodeling in metastatic outgrowth. First, I will determine the interaction between the discovered metabolic and the known transcriptional regulation of ECM remodeling. Secondly, I will translate this novel finding into therapeutic potential by defining how to selectively target it, thereby impairing metastatic outgrowth in the lung environment. Thirdly, I will define how the metastatic site and the cancer cell origin affect the discovered metabolic regulation of ECM remodeling, and thus metastatic outgrowth. To address these aims, I will use metabolomics, 13C tracer analysis, genetic engineering and nanotechnology-based drug-delivery in breast cancer 3D cultures and mouse models. With MetaTarGet, I will deliver (i) a mechanistic understanding of pyruvate metabolism as a regulator of ECM remodeling, and (ii) a novel therapeutic strategy to target metastatic outgrowth. This project will allow me to bridge my nanotechnology-based drug-delivery knowledge with the expertise of the Fendt laboratory in metastasis metabolism. Consequently, I will strengthen my research competences and enhance my personal research profile.
Wissenschaftliches Gebiet
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