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Targeting hMGL-GalNAc interactions to reverse immune suppression in cancer

Descripción del proyecto

Inhibir la supresión inmunitaria en el cáncer

Es sabido que los tumores escapan a las respuestas inmunitarias, con lo que limitan la eficacia de la inmunoterapia y los esfuerzos de vacunación. Aunque las células cancerosas expresan patrones de glicosilación aberrantes, su papel inmunosupresor se ha pasado por alto en gran medida. El proyecto financiado con fondos europeos MGLycan se centrará en la lectina de galactosa de macrófagos (MGL, por sus siglas en ingles), el receptor clave en las células inmunitarias que reconoce azúcares aberrantes en las células cancerosas. La MGL se sobreexpresa en los macrófagos y las células dendríticas durante la supresión inmunitaria. El objetivo principal del proyecto es diseñar inhibidores que bloqueen la interacción de la MGL con las células cancerosas, bloqueando así la señalización posterior que culmina en la supresión inmunitaria.

Objetivo

The appearance of aberrant glycans on the tumor cell surface is one of the emerging hallmarks of cancer. Tumor growth is accompanied by tumor evasion of the immune system which limits the efficacy of cancer vaccines. However, and despite the fact that aberrant tumor glycosylation alters how the immune system perceives the tumor and, can also induce immunosuppressive signaling through glycan-binding receptors, the role of tumor glycosylation in immune evasion has mostly been overlooked. It is clear that new strategies to avoid the immune escape mechanisms generated by tumor cells are required. The interaction between the immune system and Tumor-Associated Carbohydrates Antigens (TACAs) is facilitated by a diverse set of carbohydrate-binding receptors, as the C-type lectin receptors (CLRs) which mediate specific interactions with TACAs controlling many features of the immune response. The immune escape mechanisms generated by truncated O-glycans, such as Tn antigen (αGalNAc-Ser/Thr) are still poorly understood. Human macrophage galactose-type lectin (hMGL) is a CLR that recognizes terminal GalNAc moieties, and is, therefore, a prime receptor for the aberrant O-glycans in cancer. MGL is upregulated in tolerogenic and immature dendritic cells (DCs) and macrophages playing an important role in immunosuppression. It interacts with effector T-cells, resulting in reduced proliferation, cytokine secretion and induction of T-cell apoptosis. In this project, we propose the design and synthesis of multivalent MGL ligands mimetics with an improved affinity toward this receptor, that will serve as selective inhibitors to reverse GalNAc-mediated immune suppression for cancer immunotherapy.

Ámbito científico

CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.

Coordinador

ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIVA EN BIOMATERIALES- CIC biomaGUNE
Aportación neta de la UEn
€ 172 932,48
Dirección
PASEO MIRAMON 182, PARQUE TECNOLOGICO DE SAN SEBASTIAN EDIFICIO EMPRESARIAL C
20009 San Sebastian
España

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Región
Noreste País Vasco Gipuzkoa
Tipo de actividad
Research Organisations
Enlaces
Coste total
€ 172 932,48