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Targeting hMGL-GalNAc interactions to reverse immune suppression in cancer

Description du projet

Inhiber la suppression immunitaire dans le cancer

Les tumeurs sont connues pour échapper aux réponses immunitaires, ce qui limite l’efficacité des efforts d’immunothérapie et de vaccination. Bien que les cellules cancéreuses expriment des schémas de glycosylation aberrants, leur rôle immunosuppresseur a été largement négligé. Le projet MGLycan, financé par l’UE, se concentrera sur la lectine de type galactose des macrophages (MGL pour «macrophage galactose‑type lectin»), le récepteur clé des cellules immunitaires qui reconnaît les sucres aberrants des cellules cancéreuses. La MGL est surexprimée dans les macrophages et les cellules dendritiques lors de la suppression immunitaire. L’objectif principal du projet est de concevoir des inhibiteurs qui bloquent l’interaction entre la MGL et les cellules cancéreuses, ce qui permettra de bloquer la signalisation en aval qui aboutit à la suppression immunitaire.

Objectif

The appearance of aberrant glycans on the tumor cell surface is one of the emerging hallmarks of cancer. Tumor growth is accompanied by tumor evasion of the immune system which limits the efficacy of cancer vaccines. However, and despite the fact that aberrant tumor glycosylation alters how the immune system perceives the tumor and, can also induce immunosuppressive signaling through glycan-binding receptors, the role of tumor glycosylation in immune evasion has mostly been overlooked. It is clear that new strategies to avoid the immune escape mechanisms generated by tumor cells are required. The interaction between the immune system and Tumor-Associated Carbohydrates Antigens (TACAs) is facilitated by a diverse set of carbohydrate-binding receptors, as the C-type lectin receptors (CLRs) which mediate specific interactions with TACAs controlling many features of the immune response. The immune escape mechanisms generated by truncated O-glycans, such as Tn antigen (αGalNAc-Ser/Thr) are still poorly understood. Human macrophage galactose-type lectin (hMGL) is a CLR that recognizes terminal GalNAc moieties, and is, therefore, a prime receptor for the aberrant O-glycans in cancer. MGL is upregulated in tolerogenic and immature dendritic cells (DCs) and macrophages playing an important role in immunosuppression. It interacts with effector T-cells, resulting in reduced proliferation, cytokine secretion and induction of T-cell apoptosis. In this project, we propose the design and synthesis of multivalent MGL ligands mimetics with an improved affinity toward this receptor, that will serve as selective inhibitors to reverse GalNAc-mediated immune suppression for cancer immunotherapy.

Champ scientifique

CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.

Coordinateur

ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIVA EN BIOMATERIALES- CIC biomaGUNE
Contribution nette de l'UE
€ 172 932,48
Adresse
PASEO MIRAMON 182, PARQUE TECNOLOGICO DE SAN SEBASTIAN EDIFICIO EMPRESARIAL C
20009 San Sebastian
Espagne

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Région
Noreste País Vasco Gipuzkoa
Type d’activité
Research Organisations
Liens
Coût total
€ 172 932,48