Description du projet
Une panacée pour de nombreuses maladies pourrait cibler la protéine la plus répandue dans le cerveau
L’ubiquitine est une protéine hautement conservée et de petite taille, présente dans toutes les cellules eucaryotes. Elle joue un rôle central dans de nombreux processus cellulaires, notamment dans la régulation du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN, la croissance cellulaire, la signalisation et l’immunité. Elle s’avère essentielle dans la santé et la maladie. La protéine la plus abondante dans le cerveau, plus présente que l’ubiquitine, est une enzyme de désubiquitinylation (DUB) associée à des maladies nombreuses et variées. Ses mécanismes d’action et de régulation ne sont pas bien caractérisés. Le projet TargetDUBs développe des sondes innovantes destinées à des DUB spécifiques et des techniques pour dégrader sélectivement la plus abondante d’entre elles. Une meilleure compréhension pourrait montrer la voie vers des traitements ciblés pour des maladies affectant des millions de personnes dans le monde.
Objectif
Modification of proteins with ubiquitin (Ub), itself a small protein, is a fundamental mechanism involved in regulation of almost all cellular functions. There are hundreds of enzymes involved in the addition or removal of Ub, and this system has emerged as an important drug target in many diseases. Ubiquitin Carboxy-Terminal Hydrolase L1 (UCHL1) is a member of the UCH family of deubiquitinases (DUBs), and is the most abundant protein in the brain. UCHL1 dysregulation has been shown to be associated with neurodegenerative diseases including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, various types of cancers (colorectal, breast, prostate, ovarian, and lung cancers), and liver fibrosis. However, its actual functions, endogenous substrates, and how its activity is regulated in vivo, both in pathological and healthy tissues, remain poorly understood.
To overcome these limitations and to realize the unmet therapeutic opportunities, I will develop and synthesize activity-based probes to selectively target UCHL1, and will apply them to the identification and quantification of UCH enzymes in several cancer cells using activity-based protein profiling. This will provide a unique tool to explore a wide range of DUBs and UCH biology in cells, as well as a starting point to develop selective inhibitors and potential therapeutics.
Simultaneously, I will develop and synthesize irreversible PROTACs to selectively degrade UCHL1 and will apply them to quantitatively assess their effect on UCH enzymes in several in vitro cancer and fibrosis models using proteome-wide proteomics experiments. PROTACs are two-headed molecules capable to direct E3 ubiquitin ligase activity towards the target protein, driving its degradation by proteasome. I anticipate that novel PROTACs based on inhibitors that target UCHL1 would provide a unique tool to degrade UCHL1 and prevent deubiquitination, assisting discovery of novel UCHL1 substrates and providing a new paradigm for targeting UCHL1 in disease.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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