Projektbeschreibung
Medizinische Wunderwaffe gegen ubiquitäres Protein im Gehirn
Ubiquitin ist ein kleines, hochkonserviertes Protein, das in allen eukaryotischen Zellen vorkommt und viele zelluläre Prozesse wie Zellzyklus, DNA-Reparatur, Zellwachstum, Signalübertragung und Immunsystem entscheidend mitreguliert. Damit hat es grundlegenden Einfluss auf Gesundheit und Krankheit. Das Protein DUB (Deubiquitinierungsenzym) kommt im Gehirn noch häufiger vor als Ubiquitin und wird mit zahlreichen und verschiedensten Krankheiten assoziiert, allerdings ist sein Wirk- und Regulierungsmechanismus noch weitgehend unerforscht. Das Projekt TargetDUBs entwickelt innovative Sonden für spezifische Deubiquitinierungsenzyme und Techniken für den selektiven Abbau des häufigsten Deubiquitinierungsenzyms. Detaillierteres Wissen darüber könnte den Weg für gezielte Therapien gegen Krankheiten weisen, an denen weltweit Millionen Menschen leiden.
Ziel
Modification of proteins with ubiquitin (Ub), itself a small protein, is a fundamental mechanism involved in regulation of almost all cellular functions. There are hundreds of enzymes involved in the addition or removal of Ub, and this system has emerged as an important drug target in many diseases. Ubiquitin Carboxy-Terminal Hydrolase L1 (UCHL1) is a member of the UCH family of deubiquitinases (DUBs), and is the most abundant protein in the brain. UCHL1 dysregulation has been shown to be associated with neurodegenerative diseases including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, various types of cancers (colorectal, breast, prostate, ovarian, and lung cancers), and liver fibrosis. However, its actual functions, endogenous substrates, and how its activity is regulated in vivo, both in pathological and healthy tissues, remain poorly understood.
To overcome these limitations and to realize the unmet therapeutic opportunities, I will develop and synthesize activity-based probes to selectively target UCHL1, and will apply them to the identification and quantification of UCH enzymes in several cancer cells using activity-based protein profiling. This will provide a unique tool to explore a wide range of DUBs and UCH biology in cells, as well as a starting point to develop selective inhibitors and potential therapeutics.
Simultaneously, I will develop and synthesize irreversible PROTACs to selectively degrade UCHL1 and will apply them to quantitatively assess their effect on UCH enzymes in several in vitro cancer and fibrosis models using proteome-wide proteomics experiments. PROTACs are two-headed molecules capable to direct E3 ubiquitin ligase activity towards the target protein, driving its degradation by proteasome. I anticipate that novel PROTACs based on inhibitors that target UCHL1 would provide a unique tool to degrade UCHL1 and prevent deubiquitination, assisting discovery of novel UCHL1 substrates and providing a new paradigm for targeting UCHL1 in disease.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Proteomik
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Neurologie Demenz Alzheimer
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie Lungenkrebs
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Neurologie Parkinson
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Enzym
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
HAUPTPROGRAMM
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
MSCA-IF-EF-ST - Standard EF
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2018
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
SW7 2AZ London
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.