Descrizione del progetto
Un proiettile d’argento per numerose malattie potrebbe colpire la proteina più ubiquitaria nel cervello
L’ubiquitina è una piccola proteina altamente conservata che si trova in tutte le cellule eucariotiche. Essa svolge un ruolo centrale in numerosi processi cellulari tra cui la regolazione del ciclo cellulare, la riparazione del DNA, la crescita cellulare, la segnalazione e l’immunità. Svolge un ruolo fondamentale nella salute e nella malattia. La proteina più abbondante presente nel cervello, più ubiquitaria dell’ubiquitina stessa, è un enzima deubiquitinante (DUB) associato a numerose e varie malattie. I suoi meccanismi di azione e regolamentazione non sono ben caratterizzati. Il progetto TargetDUB sta sviluppando nuove sonde per DUB specifici e tecniche per degradare selettivamente quello più abbondante. Una migliore comprensione potrebbe indicare la strada verso terapie mirate per le malattie che colpiscono milioni di persone in tutto il mondo.
Obiettivo
Modification of proteins with ubiquitin (Ub), itself a small protein, is a fundamental mechanism involved in regulation of almost all cellular functions. There are hundreds of enzymes involved in the addition or removal of Ub, and this system has emerged as an important drug target in many diseases. Ubiquitin Carboxy-Terminal Hydrolase L1 (UCHL1) is a member of the UCH family of deubiquitinases (DUBs), and is the most abundant protein in the brain. UCHL1 dysregulation has been shown to be associated with neurodegenerative diseases including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, various types of cancers (colorectal, breast, prostate, ovarian, and lung cancers), and liver fibrosis. However, its actual functions, endogenous substrates, and how its activity is regulated in vivo, both in pathological and healthy tissues, remain poorly understood.
To overcome these limitations and to realize the unmet therapeutic opportunities, I will develop and synthesize activity-based probes to selectively target UCHL1, and will apply them to the identification and quantification of UCH enzymes in several cancer cells using activity-based protein profiling. This will provide a unique tool to explore a wide range of DUBs and UCH biology in cells, as well as a starting point to develop selective inhibitors and potential therapeutics.
Simultaneously, I will develop and synthesize irreversible PROTACs to selectively degrade UCHL1 and will apply them to quantitatively assess their effect on UCH enzymes in several in vitro cancer and fibrosis models using proteome-wide proteomics experiments. PROTACs are two-headed molecules capable to direct E3 ubiquitin ligase activity towards the target protein, driving its degradation by proteasome. I anticipate that novel PROTACs based on inhibitors that target UCHL1 would provide a unique tool to degrade UCHL1 and prevent deubiquitination, assisting discovery of novel UCHL1 substrates and providing a new paradigm for targeting UCHL1 in disease.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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