Description du projet
Le contrôle moléculaire de l’auto-tolérance aux acides nucléiques dans l’immunité innée
La reconnaissance des acides nucléiques permet de détecter différents agents pathogènes grâce à un nombre limité de récepteurs immunitaires innés, mais elle augmente le risque d’une potentielle réponse auto-immune. Les récepteurs de type Toll (TLR) TLR7 et TLR9 peuvent reconnaître l’ARN ou l’ADN du soi et contribuer aux maladies auto-immunes. Il est donc important de définir leur localisation subcellulaire et d’apprendre comment ils sont coordonnés dans le temps afin de pleinement comprendre la régulation des TLR et éviter l’auto-reconnaissance. Le projet TLRstorm, financé par l’UE, entend examiner les aspects fondamentaux de la biologie des TLR. Les techniques d’imagerie de sous-diffraction de pointe offriront un aperçu du contrôle spatial et temporel de la signalisation TLR et nous aideront à définir les principes moléculaires qui assurent l’auto-tolérance aux acides nucléiques.
Objectif
Recognition of nucleic acids enables detection of diverse pathogens by a limited number of innate immune receptors, but also exposes the host to potential autoimmunity. At least two members of the Toll-like receptor (TLR) family, TLR7 and TLR9, can recognize self-RNA or DNA, respectively, and contribute to the pathology of autoimmune diseases. Despite the structural and functional similarities between these two receptors, they can have opposing effects in autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus. My previous studies have identified a potential explanation for this enigma, whereby TLR7 and TLR9 experience a surprising degree of differential regulation, both at the level of receptor trafficking as well as receptor activation in the endosome. Although my work provides a major conceptual advance for explaining the distinct behavior of these two receptors in disease, we still poorly understand how the regulation of nucleic acid-sensing TLRs and its various interactions and pathways are embedded into the cellular architecture. Their cellular location is not trivial: knowing where in the cell these critical interactions take place and how they are coordinated in time is of utmost importance to fully understand how TLRs are regulated to avoid self-recognition. In this project, I aim to investigate these fundamental aspects of TLR biology using state-of-the art superresolution microscopy. I will use sub-diffraction imaging techniques including stochastic optical reconstruction microscopy (STORM) and Airyscanning technology to 1) define the precise subcellular localization of nucleic acid-sensing TLRs, 2) identify and characterize their endosomal signaling compartments, and 3) investigate TLR signaling dynamics under normal and autoimmune-prone conditions. This work will provide a conceptual framework for understanding how TLR signaling is controlled in space and time and define the molecular principles that maintain self-tolerance to nucleic acids.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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