Projektbeschreibung
3D-Ultrastruktur der DNA-Organisation in Einzelzellen
Wie die genetische Information innerhalb der Zelle reguliert wird, ist eine noch ungeklärte, spannende Frage der modernen Biologie. In genomweiten Studien hat sich eine hierarchische Genomorganisation durch strukturierte Proteine ergeben, die die grundlegenden Prozesse von Transkription, Replikation und DNA-Reparatur regulieren. Topologisch assoziierte Domänen (TAD) sind funktionelle Bausteine der Chromatinorganisation über der Ebene des Nukleosoms. Mit der jetzt verfügbaren, extrem auflösenden Mikroskopie können Genomstrukturen und ihre Dynamik mit einer Auflösung von 10 nm in situ untersucht werden, was annähernd der Größe des Nukleosoms entspricht. Ziel des EU-finanzierten Projekts ChromaSTORM ist nun, die Prinzipien der TAD-Organisation in menschlichen Zellen aufzuschlüsseln. Ein bildbasierter Ansatz wird genutzt, um die genomischen Komponenten sowie die Proteinarchitektur entsprechend zu visualisieren. Das Projekt wird schließlich die erste dreidimensionale Beschreibung dieser zentralen Chromatinstruktur liefern.
Ziel
How can phenotypic variations emerge from cells that carry the same genetic information? It is one of today’s great challenges to understand how genetic information is modulated inside the cell. Over the last decade, insight from genome-wide proximity-based ligation approaches revealed that the genome is organised in a hierarchical manner with the help of structuring proteins, and that this spatial organisation regulates the core functions of the genome, such as transcription, replication and repair. In this context, topologically associating domains (TADs) were identified as fundamental and functional building blocks of chromatin organisation above the nucleosome level. Despite its vital importance, our current understanding of the spatial organisation of TADs remains largely enigmatic. With the advent of super-resolution microscopy, tools are now available for studying genomic structures and their functional dynamics in situ at a resolution of 10 nm which corresponds to the size of a few nucleosomes.
The goal of this project is to reveal the principles of TAD organisation in human cells. To achieve this, I will employ a multidisciplinary imaging-based approach. I will simultaneously visualise the DNA backbone of TADs and architectural proteins involved in TAD structure applying 3D super-resolution microscopy. I will focus on the key TAD organisers CTCF and Cohesin, as well as on Mediator and Condensin II. Additionally, I will directly study their individual structuring function for TADs by their acute depletion. Integrating these data with quantitative measurements of absolute protein copy numbers, I will derive a data-driven model of inner TAD organisation in cells. These studies will provide the first 3D description of this fundamental chromatin super-structure and will further our understanding of genome architecture which is a prerequisite for understanding genome function.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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