Descripción del proyecto
Tuberculosis: una amenaza persistente
La tuberculosis (TB), causada por la bacteria «Mycobacterium tuberculosis» (Mtb), es la principal causa infecciosa de muerte en el mundo, que se cobra más de un millón de vidas al año. El tratamiento se complica con su larga duración, principalmente por el fracaso del tratamiento, la recurrencia de la enfermedad y la cada vez mayor resistencia a los fármacos. Todas estas complicaciones guardan relación con un fenómeno conocido como tolerancia fenotípica, por la que algunas bacterias de una población susceptible a los fármacos sobreviven transitoriamente a la exposición al fármaco sin adquirir mutaciones de resistencia hereditarias. Las células tolerantes (denominadas persistentes) son, por tanto, la principales dianas de las nuevas terapias que podrían mejorar el desenlace de la TB, pero los mecanismos por los que sobreviven a una exposición a antibióticos que sería mortal sigue siendo un misterio. Para comprender este fenómeno, COMBATTB está revelando los factores genéticos y las rutas metabólicas que dan lugar a la tolerancia fenotípica en «Mycobacterium tuberculosis». El conocimiento profundo de estas rutas sentará las bases fundamentales para establecer unos regímenes farmacológicos para la TB que sean mejores, más rápidos y que podrían ayudar a salvar incontables vidas.
Objetivo
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is one of about a dozen bacterial species for which some clinical isolates are now resistant to most or all antibiotics (abx) approved for treatment of the infections they cause. Mechanisms of antimicrobial resistance (AMR) in Mtb deserve study for their potential relevance to AMR in other pathogens; because tuberculosis (TB) is now the leading cause of death from infectious disease; and because drug-resistant TB may be the most prevalent of all drug-resistant bacterial infections. Heritable AMR in Mtb emerges with interruption of treatment, and the long duration of TB treatment provides many opportunities for interruption. Prolonged treatment is necessary because of nonheritable resistance, also called phenotypic tolerance or persistence, defined as the transient tolerance of bacteria in an antibiotic-sensitive population to an antibiotic during exposure to an otherwise lethal concentration of that antibiotic. In contrast to “resisters”, whose AMR is genetically encoded, “persisters” are genetically sensitive bacteria whose phenotypic tolerance allows them to survive for prolonged periods during what would otherwise be rapidly curative treatment. In addition, phenotypic tolerance is likely a source of treatment failure and a major contributor to TB reactivation after apparently effective treatment. The specific aims of this application are to identify genetic determinants that foster phenotypic tolerance in Mtb and decipher at a molecular level the mechanisms by which Mtb enters and maintains a persistent state.
Ámbito científico
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- medical and health scienceshealth sciencesinfectious diseases
- medical and health sciencesclinical medicinepneumologytuberculosis
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantibiotics
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistanceantibiotic resistance
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF-EF-RI - RI – Reintegration panelCoordinador
SW7 2AZ LONDON
Reino Unido