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Comprehensive Mechanisms of Bacterial Antibiotic Tolerance in Mycobacterium Tuberculosis

Descrizione del progetto

Tubercolosi: una minaccia persistente

La tubercolosi (TB), causata dal batterio Mycobacterium tuberculosis (Mtb), è la principale singola causa infettiva di morte in tutto il mondo, con oltre un milione di vittime all’anno. Il suo trattamento è complicato dalla lunga durata, dal fallimento del trattamento primario, dalla recidiva della malattia e da una resistenza ai farmaci sempre più diffusa. Tutte queste complicanze sono collegate a un fenomeno noto come tolleranza fenotipica, in base alla quale alcuni batteri all’interno di una popolazione sensibile ai farmaci sopravvivono transitoriamente all’esposizione a un farmaco senza acquisire mutazioni ereditarie di resistenza. Le cellule tolleranti, denominate persistenti, sono quindi bersagli primari per eventuali nuove terapie che potrebbero migliorare i risultati nella tubercolosi, ma i meccanismi con cui esse sopravvivono alla presunta esposizione antibiotica letale rimangono un mistero. Per comprendere questo fenomeno, COMBATTB sta scoprendo i fattori genetici e le vie metaboliche che portano alla tolleranza fenotipica nel Mycobacterium tuberculosis. La comprensione approfondita di questi percorsi creerà una base essenziale per la costruzione di regimi farmacologici per la TB migliori e più veloci che potrebbero aiutare a salvare innumerevoli vite.

Obiettivo

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is one of about a dozen bacterial species for which some clinical isolates are now resistant to most or all antibiotics (abx) approved for treatment of the infections they cause. Mechanisms of antimicrobial resistance (AMR) in Mtb deserve study for their potential relevance to AMR in other pathogens; because tuberculosis (TB) is now the leading cause of death from infectious disease; and because drug-resistant TB may be the most prevalent of all drug-resistant bacterial infections. Heritable AMR in Mtb emerges with interruption of treatment, and the long duration of TB treatment provides many opportunities for interruption. Prolonged treatment is necessary because of nonheritable resistance, also called phenotypic tolerance or persistence, defined as the transient tolerance of bacteria in an antibiotic-sensitive population to an antibiotic during exposure to an otherwise lethal concentration of that antibiotic. In contrast to “resisters”, whose AMR is genetically encoded, “persisters” are genetically sensitive bacteria whose phenotypic tolerance allows them to survive for prolonged periods during what would otherwise be rapidly curative treatment. In addition, phenotypic tolerance is likely a source of treatment failure and a major contributor to TB reactivation after apparently effective treatment. The specific aims of this application are to identify genetic determinants that foster phenotypic tolerance in Mtb and decipher at a molecular level the mechanisms by which Mtb enters and maintains a persistent state.

Coordinatore

IMPERIAL COLLEGE OF SCIENCE TECHNOLOGY AND MEDICINE
Contribution nette de l'UE
€ 212 933,76
Indirizzo
SOUTH KENSINGTON CAMPUS EXHIBITION ROAD
SW7 2AZ LONDON
Regno Unito

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Regione
London Inner London — West Westminster
Tipo di attività
Higher or Secondary Education Establishments
Collegamenti
Costo totale
€ 212 933,76