Projektbeschreibung
Charakterisierung des Proteinkomplexes, der antivirale Immunantworten auslöst
Das MAVS-Protein (Mitochondriales antivirales Signalprotein) spielt bei einer Reaktion auf RNA-Virus-Infektionen bei der antiviralen Signalgebung in der Zelle eine wichtige Rolle. Ausgelöst wird die Reaktion von Rezeptoren im Zytosol, die über das MAVS den Signalweg des Alpha-Interferon anstoßen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die RNA-Helikase DDX3 jetzt zu den viralen Zytosolrezeptoren gezählt werden kann, die im Verlauf der antiviralen Reaktion zur Aktivierung des MAVS gebraucht werden. Das EU-finanzierte Projekt MDR wird sich mithilfe von Methoden aus Biophysik und Zellbiologie mit der strukturellen und funktionalen Charakterisierung des Komplexes aus MAVS, DDX3 und viraler RNA (abgekürzt MDR) befassen. Dieser MDR-Komplex übernimmt eine zentrale Rolle beim Auslösen der antiviralen Immunantwort und ist daher als potenzielles pharmakologisches Ziel zu betrachten.
Ziel
The mitochondrial antiviral signalling (MAVS) adaptor protein is a central signalling hub for host cells to mount an antiviral response following RNA virus infections, which is initiated by the cytosolic receptors that trigger the type-I interferon (INFs) path through the MAVS. Recently, it has been shown that the RNA helicase DDX3 is a novel atypical member of the viral cytosolic receptor pool and it is required to activate the MAVS during the antiviral response. In fact, DDX3 is crucial in the translation initiation of the HIV-1 RNA and it is identified as viral RNA sensor able to induce the antiviral immunity in dendritic cells (DCs). DDX3 binds to viral RNAs lacking the poly(A) tails, also known as abortive transcripts, and then associates with the MAVS to trigger the production of type I IFN.
Currently, it is unknown how the complex partners MAVS-DDX3-vRNA (MDR) interact for assembly and what is the MDR mechanism of action at molecular level.
The proposed research will be focused on the structural and functional characterization of the MDR complex by biophysical and cellular biology techniques. Notably, silencing DDX3 or MAVS expression suppress DC activation in response to HIV-1 infection, an event that in physiological condition is at the front line of host defence against the HIV-1. Therefore, the central role in triggering antiviral immune response makes MDR a strategic pharmacological target. However, addressing this task requires the MDR structure elucidation in order to exploit its molecular features to create a new generation of adjuvants in anti-retroviral therapy.
This research provides an understanding of how cellular protein sensors interact with retroviral RNA to trigger the native immune response and induce expression of antiviral proteins.
Wissenschaftliches Gebiet
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- medical and health sciencesbasic medicineimmunology
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsRNA
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistancemultidrug resistance
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantivirals
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
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