Description du projet
Disséquer la fragmentation de l’appareil de Golgi dans les troubles neurodégénératifs
L’appareil de Golgi est un organite des cellules eucaryotes qui traite et trie les protéines destinées à la membrane plasmique ou à la sécrétion. Il joue donc un rôle clé dans l’homéostasie cellulaire et la communication intercellulaire. L’appareil de Golgi est un organite hautement dynamique qui conserve une morphologie spécifique mais qui se fragmente de manière irréversible dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer. Le projet UbiGolD, financé par l’UE, a pour vocation d’étudier les mécanismes qui régulent la fragmentation de l’appareil de Golgi. Les chercheurs se concentreront sur un nouveau mécanisme de dégradation protéasomique et sur son rôle dans l’intégrité de l’appareil de Golgi dans des conditions fluctuantes. Les résultats permettront de mieux comprendre la neurodégénérescence et ouvriront la voie à de nouveaux traitements.
Objectif
Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder which affects 47 million patients worldwide. However, the underlying molecular mechanisms leading to sporadic-AD remain unknown and preventive treatment is not yet available. Lately, the ubiquitin-proteasome system has been implicated in AD. Dr. Merbl’s laboratory recently discovered a novel mechanism of Golgi-localized proteasomal degradation that controls Golgi integrity under stress. As the Golgi apparatus is the major hub required for protein secretion and plasma membrane localization, its proper function is crucial for maintaining cellular homeostasis and controlled cell-cell communication. This intriguing finding may be of instrumental importance to evidence of Golgi fragmentation which is observed in neurons in neurodegeneration diseases including AD as the Merbl lab identified that the ubiquitin-proteasome system is required for Golgi fragmentation.
My goal is to identify regulatory mechanisms of ubiquitin E3 ligases that are involved in Golgi fragmentation in neurons. Specifically, I aim to identify critical determinants that regulate Golgi homeostasis and integrity under changing pH and calcium concentration and decipher their role in AD using CRISPR gene manipulation, pH-dependent immunofluorescence and biochemical methods and state-of-the-art proteomic and glycomic techniques. Elucidating ubiquitin-dependent regulation of Golgi fragmentation in neurodegeneration and AD would advance our understanding not only of Golgi biology and provide new possibilities for therapeutic intervention for neurodegeneration.
Champ scientifique
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF-EF-ST - Standard EFCoordinateur
7610001 Rehovot
Israël