Description du projet
Se méfier des régions «inactives» de la chromatine
Le génome des cellules eucaryotes est étroitement lié à la chromatine (ADN associé aux protéines). La chromatine existe simultanément sous deux formes différentes. L’hétérochromatine est très dense et emballée, ce qui limite l’accès aux facteurs de transcription. Elle présente une faible densité génique et un début tardif de réplication de l’ADN. L’euchromatine est moins condensée et est active sur le plan de la transcription. Jusqu’à récemment, les chercheurs considéraient l’hétérochromatine comme un «dépotoir génétique», mais on sait maintenant qu’elle est essentielle à la stabilité chromosomique tout au long du cycle cellulaire. Le projet CHROMREP, financé par l’UE, étudie les mécanismes de réparation des lésions de l’ADN des différents domaines de la chromatine, en se concentrant sur l’hétérochromatine. De nouvelles connaissances pourraient indiquer la façon dont les mutations de l’hétérochromatine influent sur la stabilité génétique et jouent un rôle dans les processus tumoraux.
Objectif
Cells are continuously exposed to insults that can break or chemically modify their DNA. To protect the DNA, cells have acquired an arsenal of repair mechanisms. Proper repair of DNA damage is essential for organismal viability and disease prevention. What is often overlooked is the fact that the eukaryotic nucleus contains many different chromatin domains that can each influence the dynamic response to DNA damage. Different chromatin environments are defined by specific molecular and biophysical properties, which could necessitate distinct chromatin responses to ensure safe DNA damage repair.
The aim of this proposal is to understand how diverse chromatin domains, and in particular the dense heterochromatin environment, shape the dynamic chromatin response to DNA damage.
I recently developed locus-specific DNA damage systems that allow for in-depth analysis of chromatin domain-specific repair responses in Drosophila tissue. I will employ these systems and develop new ones to directly observe heterochromatin-specific dynamics and repair responses. I will combine these systems and state-of-the art chromatin analysis with high-resolution live imaging to dissect the DNA damage-associated heterochromatin changes to determine their function in repair -kinetics, -dynamics and -pathway choice.
Deciphering the chromatin dynamics that regulate DNA damage repair in heterochromatin will have broad conceptual implications for understanding the role of these dynamics in other essential nuclear processes, such as replication and transcription. More importantly, understanding how chromatin proteins promote repair will be important in determining how cancer-associated mutations in these chromatin proteins impact genetic instability in tumours in the long run.
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
3584 CX Utrecht
Pays-Bas