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Dissecting the chromatin response to DNA damage in silenced heterochromatin regions

Descrizione del progetto

L’acqua cheta rovina i ponti quando si tratta di regioni «inattive» di cromatina

Il genoma delle cellule eucariotiche è saldamente impacchettato come cromatina (DNA associato alle proteine). La cromatina esiste contemporaneamente in due forme diverse. L’eterocromatina è molto densa e impacchettata, il che limita l’accesso ai fattori di trascrizione, ha una bassa densità di geni e un’insorgenza tardiva di replicazione del DNA. L’eucromatina è meno condensata ed è trascrizionalmente attiva. Fino a poco tempo fa, i ricercatori consideravano l’eterecromatina come una «discarica genetica», ma ora è noto il suo ruolo determinante per la stabilità cromosomica nel corso del ciclo cellulare. Il progetto CHROMREP, finanziato dall’UE, sta studiando i meccanismi di riparazione dei danni al DNA dei diversi domini della cromatina, concentrandosi sull’eterocromatina. Nuovi approfondimenti potrebbero indicare i modi in cui le mutazioni nell’eterocromatina incidono sulla stabilità genetica e svolgono un ruolo nei processi tumorali.

Obiettivo

Cells are continuously exposed to insults that can break or chemically modify their DNA. To protect the DNA, cells have acquired an arsenal of repair mechanisms. Proper repair of DNA damage is essential for organismal viability and disease prevention. What is often overlooked is the fact that the eukaryotic nucleus contains many different chromatin domains that can each influence the dynamic response to DNA damage. Different chromatin environments are defined by specific molecular and biophysical properties, which could necessitate distinct chromatin responses to ensure safe DNA damage repair.
The aim of this proposal is to understand how diverse chromatin domains, and in particular the dense heterochromatin environment, shape the dynamic chromatin response to DNA damage.
I recently developed locus-specific DNA damage systems that allow for in-depth analysis of chromatin domain-specific repair responses in Drosophila tissue. I will employ these systems and develop new ones to directly observe heterochromatin-specific dynamics and repair responses. I will combine these systems and state-of-the art chromatin analysis with high-resolution live imaging to dissect the DNA damage-associated heterochromatin changes to determine their function in repair -kinetics, -dynamics and -pathway choice.
Deciphering the chromatin dynamics that regulate DNA damage repair in heterochromatin will have broad conceptual implications for understanding the role of these dynamics in other essential nuclear processes, such as replication and transcription. More importantly, understanding how chromatin proteins promote repair will be important in determining how cancer-associated mutations in these chromatin proteins impact genetic instability in tumours in the long run.

Meccanismo di finanziamento

ERC-STG - Starting Grant

Istituzione ospitante

UNIVERSITAIR MEDISCH CENTRUM UTRECHT
Contribution nette de l'UE
€ 1 499 404,00
Indirizzo
HEIDELBERGLAAN 100
3584 CX Utrecht
Paesi Bassi

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Regione
West-Nederland Utrecht Utrecht
Tipo di attività
Higher or Secondary Education Establishments
Collegamenti
Costo totale
€ 1 499 404,00

Beneficiari (1)