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Dissecting the chromatin response to DNA damage in silenced heterochromatin regions

Descripción del proyecto

Las aguas tranquilas pueden correr a gran profundidad en lo que se refiere a las regiones «inactivas» de la cromatina

El genoma de las células eucariotas está muy compactado en forma de cromatina (ADN asociado con proteínas). La cromatina está presente en dos formas de manera simultánea. La heterocromatina es muy densa y compacta, lo que limita el acceso a los factores de transcripción. Tiene una baja densidad genética y una replicación de ADN tardía. La eucromatina está menos condensada y es transcripcionalmente activa. Hasta hace poco, los investigadores consideraban la heterocromatina como un «vertedero genético», mientras que ahora se considera fundamental para la estabilidad cromosómica a lo largo del ciclo celular. El proyecto financiado con fondos europeos CHROMREP está investigando los mecanismos de reparación del daño del ADN de diferentes dominios de cromatina, con un enfoque sobre la heterocromatina. El descubrimiento de datos nuevos podría señalar formas en que las mutaciones en la heterocromatina afecta a la estabilidad genética y desempeñan un papel en los procesos tumorales.

Objetivo

Cells are continuously exposed to insults that can break or chemically modify their DNA. To protect the DNA, cells have acquired an arsenal of repair mechanisms. Proper repair of DNA damage is essential for organismal viability and disease prevention. What is often overlooked is the fact that the eukaryotic nucleus contains many different chromatin domains that can each influence the dynamic response to DNA damage. Different chromatin environments are defined by specific molecular and biophysical properties, which could necessitate distinct chromatin responses to ensure safe DNA damage repair.
The aim of this proposal is to understand how diverse chromatin domains, and in particular the dense heterochromatin environment, shape the dynamic chromatin response to DNA damage.
I recently developed locus-specific DNA damage systems that allow for in-depth analysis of chromatin domain-specific repair responses in Drosophila tissue. I will employ these systems and develop new ones to directly observe heterochromatin-specific dynamics and repair responses. I will combine these systems and state-of-the art chromatin analysis with high-resolution live imaging to dissect the DNA damage-associated heterochromatin changes to determine their function in repair -kinetics, -dynamics and -pathway choice.
Deciphering the chromatin dynamics that regulate DNA damage repair in heterochromatin will have broad conceptual implications for understanding the role of these dynamics in other essential nuclear processes, such as replication and transcription. More importantly, understanding how chromatin proteins promote repair will be important in determining how cancer-associated mutations in these chromatin proteins impact genetic instability in tumours in the long run.

Régimen de financiación

ERC-STG - Starting Grant

Institución de acogida

UNIVERSITAIR MEDISCH CENTRUM UTRECHT
Aportación neta de la UEn
€ 1 499 404,00
Dirección
HEIDELBERGLAAN 100
3584 CX Utrecht
Países Bajos

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Región
West-Nederland Utrecht Utrecht
Tipo de actividad
Higher or Secondary Education Establishments
Enlaces
Coste total
€ 1 499 404,00

Beneficiarios (1)