Opis projektu
„Nieaktywne” obszary chromatyny stanowią dowód, że cicha woda brzegi rwie
Chromatyna (DNA związane z białkami) zawiera szczelnie upakowany genom komórek eukariotycznych. Jest ona obecna w dwóch różnych formach jednocześnie. Heterochromatyna jest mocno zwarta i upakowana, co ogranicza dostęp do czynników transkrypcyjnych. Charakteryzuje się niską gęstością genów i późnym rozpoczęciem replikacji DNA. Euchromatyna jest mniej skondensowana oraz jest aktywna transkrypcyjnie. Do niedawna badacze postrzegali heterochromatynę za pewnego rodzaju „genetyczne złomowisko”, jednak obecnie wiadomo, że ma ona kluczowe znaczenie dla stabilności chromosomalnej w całym cyklu komórkowym. W ramach finansowanego ze środków UE projektu CHROMREP prowadzone są badania mechanizmów naprawy DNA różnych domen chromatynowych, ze szczególnym uwzględnieniem heterochromatyny. Rezultaty pozwolą zrozumieć wpływ mutacji w heterochromatynie na stabilność genetyczną oraz ich rolę w procesach nowotworzenia.
Cel
Cells are continuously exposed to insults that can break or chemically modify their DNA. To protect the DNA, cells have acquired an arsenal of repair mechanisms. Proper repair of DNA damage is essential for organismal viability and disease prevention. What is often overlooked is the fact that the eukaryotic nucleus contains many different chromatin domains that can each influence the dynamic response to DNA damage. Different chromatin environments are defined by specific molecular and biophysical properties, which could necessitate distinct chromatin responses to ensure safe DNA damage repair.
The aim of this proposal is to understand how diverse chromatin domains, and in particular the dense heterochromatin environment, shape the dynamic chromatin response to DNA damage.
I recently developed locus-specific DNA damage systems that allow for in-depth analysis of chromatin domain-specific repair responses in Drosophila tissue. I will employ these systems and develop new ones to directly observe heterochromatin-specific dynamics and repair responses. I will combine these systems and state-of-the art chromatin analysis with high-resolution live imaging to dissect the DNA damage-associated heterochromatin changes to determine their function in repair -kinetics, -dynamics and -pathway choice.
Deciphering the chromatin dynamics that regulate DNA damage repair in heterochromatin will have broad conceptual implications for understanding the role of these dynamics in other essential nuclear processes, such as replication and transcription. More importantly, understanding how chromatin proteins promote repair will be important in determining how cancer-associated mutations in these chromatin proteins impact genetic instability in tumours in the long run.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
3584 CX Utrecht
Niderlandy