Projektbeschreibung
Bei „inaktiven“ Chromatinregionen könnte der Schein trügen
In eukaryontischen Zellen ist das Genom in das sogenannte Chromatin (ein Komplex aus DNS und damit assoziiertem Eiweiß) verpackt. Das Chromatin kommt in zwei unterschiedlichen Formen gleichzeitig vor. Eine davon ist das sehr dichte und kompakte Heterochromatin, das den Zugang von Transkriptionsfaktoren verhindert. Es ist durch eine geringe Gendichte und eine späte DNS-Replikation gekennzeichnet. Euchromatin ist weniger dicht gepackt und transkriptionell aktiv. Bis vor Kurzem galt Heterochromatin in der Forschung als „genetischer Schrottplatz“, doch inzwischen weiß man, dass es bei der Chromosomstabilität über den gesamten Zellzyklus hinweg eine entscheidende Rolle spielt. Das EU-finanzierte Projekt CHROMREP untersucht die DNS-Reparaturmechanismen der unterschiedlichen Chromatindomänen mit Schwerpunkt auf Heterochromatin. Die Projekterkenntnisse könnten Aufschluss darüber geben, auf welche Weise Mutationen im Heterochromatin die genetische Stabilität beeinflussen und an Tumorprozessen beteiligt sein könnten.
Ziel
Cells are continuously exposed to insults that can break or chemically modify their DNA. To protect the DNA, cells have acquired an arsenal of repair mechanisms. Proper repair of DNA damage is essential for organismal viability and disease prevention. What is often overlooked is the fact that the eukaryotic nucleus contains many different chromatin domains that can each influence the dynamic response to DNA damage. Different chromatin environments are defined by specific molecular and biophysical properties, which could necessitate distinct chromatin responses to ensure safe DNA damage repair.
The aim of this proposal is to understand how diverse chromatin domains, and in particular the dense heterochromatin environment, shape the dynamic chromatin response to DNA damage.
I recently developed locus-specific DNA damage systems that allow for in-depth analysis of chromatin domain-specific repair responses in Drosophila tissue. I will employ these systems and develop new ones to directly observe heterochromatin-specific dynamics and repair responses. I will combine these systems and state-of-the art chromatin analysis with high-resolution live imaging to dissect the DNA damage-associated heterochromatin changes to determine their function in repair -kinetics, -dynamics and -pathway choice.
Deciphering the chromatin dynamics that regulate DNA damage repair in heterochromatin will have broad conceptual implications for understanding the role of these dynamics in other essential nuclear processes, such as replication and transcription. More importantly, understanding how chromatin proteins promote repair will be important in determining how cancer-associated mutations in these chromatin proteins impact genetic instability in tumours in the long run.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
3584 CX Utrecht
Niederlande