Description du projet
Évaluer les options de traitement antibactérien pour les tréponématoses
Les options thérapeutiques actuelles pour traiter les tréponématoses chez l’homme (syphilis, pian, pinta) sont généralement limitées à l’injection de pénicilline. Il est possible de traiter le pian par de l’azithromycine, mais il existe un risque réel de diffusion des souches résistantes aux macrolides. Le profil de sensibilité aux médicaments de Treponema pallidum (T. pallidum) est inconnu, car il n’est pas possible de cultiver ce micro-organisme. L’échec du traitement par pénicilline est habituellement lié au fait que les bactéries de la syphilis survivent dans le système nerveux central (SNC). Le projet Trep-AB, financé par l’UE, propose une évaluation des options de traitement antibactérien approuvées ayant une bonne pénétration du SNC qui pourraient s’avérer efficace à tous les stades de l’infection par T. pallidum. Une étude préliminaire a identifié plusieurs antibiotiques candidats en utilisant la prédiction informatique de l’activité des médicaments contre T. pallidum et d’autres spirochètes. Les chercheurs testeront 20 médicaments candidats potentiels dans le cadre de méthodes de sensibilité aux médicaments spécifiques à la culture de T. pallidum, développées récemment. Les résultats seront confirmés dans un modèle expérimental infectieux de lapin et des essais cliniques seront menés en cas de réussite.
Objectif
Current therapeutic options for human treponematoses, syphilis and yaws, are, broadly speaking, restricted to one antibiotic: injectable penicillin. The drug susceptibility profile of Treponema pallidum (T.p) is unknown because the microorganism could not be grown in culture. Treatment failure after penicillin has been related to syphilis bacteria that survive in the central nervous system (CNS) and the potential of strains to acquire resistance to penicillin has recently been recognized. Yaws can be treated with azithromycin but there is a real risk that macrolide-resistant strains disseminate widely and jeopardize the global eradication campaign. I propose a research program to have other validated treatment options with good CNS penetration that are efficacious for all the stages of treponemal infection. Our preliminary results using computational prediction of drug activity based on similarity to drugs with known activity against T.p. and other spirochetes shows several candidate antibiotics. I will take advantage of recent developments in culture methods for determination of drug susceptibility to test 20 prioritized drugs. These results will be confirmed in experimentally infected rabbits treated with the investigational drugs and assessed for lesion development and T.p. burden. My second approach will exploit the established expertise of my team conducting randomized clinical trials to evaluate the efficacy of the 2 most promising candidates compared to standard treatment to cure patients with syphilis/yaws. Such studies will incorporate in-depth studies of recurrent events among study participants, to further clarify the biological basis and identify mutations that confer resistance to B-lactams. New antibacterial oral drugs for the treatment of treponematoses will be a tremendous resource in case of penicillin treatment-failure, resistance, shortage, allergy, or for use in yaws combination regimens to reduce the likelihood of resistance selection.
Champ scientifique
- natural sciencesbiological sciencesneurobiology
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsmutation
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantibiotics
- medical and health sciencesclinical medicineallergology
Mots‑clés
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
08916 Badalona
Espagne