Opis projektu
Ocena możliwości leczenia antybakteryjnego w terapii treponematoz
Obecne możliwości terapeutyczne w leczeniu ludzkich treponematoz (kiła, malinica, pinta) zasadniczo ograniczają się do zastrzyków z penicyliny. Malinicę można leczyć azytromycyną, ale istnieje realne ryzyko rozprzestrzeniania się szczepów opornych na makrolidy. Profil podatności krętka bladego (Treponema pallidum, T.p.) na działanie leków jest nieznany, ponieważ mikroorganizmu tego nie udawało się dotąd hodować w sztucznych warunkach. Niepowodzenie leczenia penicyliną wynika zazwyczaj z występowania bakterii kiły w ośrodkowym układzie nerwowym. W finansowanym przez UE projekcie Trep-AB zaproponowano ocenę zatwierdzonych metod leczenia przeciwbakteryjnego umożliwiającego skuteczną penetrację ośrodkowego układu nerwowego, które mogłyby być skuteczne na wszystkich etapach zakażenia T.p. We wstępnym badaniu zidentyfikowano kilka kandydujących antybiotyków, wykorzystując komputerową prognozę aktywności leków wobec T.p. i innych krętków. Badacze przetestują 20 potencjalnych kandydatów przy pomocy niedawno opracowanych metod oceny podatności na leki, specyficznych dla kultur T.p. Wyniki tych badań zostaną potwierdzone w eksperymentalnym modelu zakażenia królika, a w razie sukcesu zostaną wykorzystane w badaniach klinicznych.
Cel
Current therapeutic options for human treponematoses, syphilis and yaws, are, broadly speaking, restricted to one antibiotic: injectable penicillin. The drug susceptibility profile of Treponema pallidum (T.p) is unknown because the microorganism could not be grown in culture. Treatment failure after penicillin has been related to syphilis bacteria that survive in the central nervous system (CNS) and the potential of strains to acquire resistance to penicillin has recently been recognized. Yaws can be treated with azithromycin but there is a real risk that macrolide-resistant strains disseminate widely and jeopardize the global eradication campaign. I propose a research program to have other validated treatment options with good CNS penetration that are efficacious for all the stages of treponemal infection. Our preliminary results using computational prediction of drug activity based on similarity to drugs with known activity against T.p. and other spirochetes shows several candidate antibiotics. I will take advantage of recent developments in culture methods for determination of drug susceptibility to test 20 prioritized drugs. These results will be confirmed in experimentally infected rabbits treated with the investigational drugs and assessed for lesion development and T.p. burden. My second approach will exploit the established expertise of my team conducting randomized clinical trials to evaluate the efficacy of the 2 most promising candidates compared to standard treatment to cure patients with syphilis/yaws. Such studies will incorporate in-depth studies of recurrent events among study participants, to further clarify the biological basis and identify mutations that confer resistance to B-lactams. New antibacterial oral drugs for the treatment of treponematoses will be a tremendous resource in case of penicillin treatment-failure, resistance, shortage, allergy, or for use in yaws combination regimens to reduce the likelihood of resistance selection.
Dziedzina nauki
- natural sciencesbiological sciencesneurobiology
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsmutation
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantibiotics
- medical and health sciencesclinical medicineallergology
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
08916 Badalona
Hiszpania