Descripción del proyecto
Zonas genómicas específicas como puntos críticos para la transformación del cáncer
El ADN es una macromolécula que contiene nuestra información genética y que está constantemente sometido a ataques que lo dañan. La incapacidad para reparar estos daños está relacionada con muchas enfermedades, de las que el cáncer es la más destacada. Algunas características del ADN, como la repetición de secuencias y la organización espacial, pueden hacer que sea más susceptible a los daños o más difícil de reparar. El ADN ribosómico (ADNr) es conocido principalmente porque codifica el ARN ribosómico, una molécula fundamental para la síntesis de proteínas. Las características especiales del ADNr, que incluyen una tasa elevada de generación de ARNr, su naturaleza repetitiva y que está distribuido en distintos cromosomas, pueden hacer que las repeticiones de ADNr se conviertan en puntos críticos para la transformación del cáncer. El proyecto financiado con fondos europeos NUCDDR examina esta hipótesis mediante el estudio del daño en el ADNr, los mecanismos de reparación y la posible correlación entre el daño en el ADNr y el cáncer.
Objetivo
DNA lesions can impose serious threats to genome integrity and cell viability. Whereas DNA damage may occur anywhere in the genome, it is increasingly recognized that certain genomic loci rich in repetitive sequences display increased susceptibility to damage and are linked to chromosomal rearrangements and malignancy. Clusters of ribosomal DNA gene (rDNA) repeats, present on five different chromosomes, constitute the most heavily transcribed area of the human genome and are organized in a nuclear membrane-less organelle, the nucleolus. So far, putative links between rDNA damage and malignant processes have not been rigorously assessed.
We will address the hypothesis that rDNA repeats represent a major hub of genomic instability contributing to malignant transformation. Using state-of-the-art experimental systems that allow enrichment for nucleolar DNA damage, we will explore: (i) hypothesis-driven and mass spectrometry-based approaches to define regulators of the rDNA damage response; (ii) live imaging and advanced molecular biology tools to uncover how histone epigenetic changes and formation of RNA:DNA hybrids impact on nucleolar chromatin, nucleolar organization, rDNA transcription and repair ; (iii) cell models that recapitulate malignant transformation caused by inducible oncogene expression or epigenetic inactivation of tumour suppressors, to assess replication stress in rDNA repeats as a primary source of genomic instability and pertinent to hallmarks of cancer.
The proposed research is expected to yield novel insights into the signaling networks and biological processes regulating rDNA damage and repair within the nuclear environment and define how these mechanisms are corrupted during neoplastic transformation. This knowledge could be directly applicable to the design of new diagnostic or therapeutic strategies for cancer.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
265 04 Rio Patras
Grecia