Description du projet
Des zones génomiques spécifiques comme points chauds de la transformation du cancer
L’ADN est une macromolécule contenant nos informations génétiques qui subit des attaques répétées entraînant des lésions. Une réparation infructueuse de ces lésions de l’ADN est associée à de nombreuses maladies, le cancer étant le plus important. Certaines caractéristiques de l’ADN, dont la répétition de la séquence et l’organisation spatiale, peuvent le rendre plus vulnérable aux lésions ou plus complexe à réparer. L’ADN ribosomique (ADNr) est surtout connu pour coder l’ARN ribosomique, une molécule fondamentale pour la synthèse des protéines. Les caractéristiques spéciales de l’ADNr, dont des taux élevés de génération d’ARNr, une nature répétitive et une diffusion dans différents chromosomes, peuvent faire des répétitions de l’ADNr un point chaud de la transformation du cancer. Le projet NUCDDR, financé par l’UE, exploite cette hypothèse, en étudiant les lésions de l’ADNr, les mécanismes de réparation et le potentiel lien entre les lésions de l’ADNr et le cancer.
Objectif
DNA lesions can impose serious threats to genome integrity and cell viability. Whereas DNA damage may occur anywhere in the genome, it is increasingly recognized that certain genomic loci rich in repetitive sequences display increased susceptibility to damage and are linked to chromosomal rearrangements and malignancy. Clusters of ribosomal DNA gene (rDNA) repeats, present on five different chromosomes, constitute the most heavily transcribed area of the human genome and are organized in a nuclear membrane-less organelle, the nucleolus. So far, putative links between rDNA damage and malignant processes have not been rigorously assessed.
We will address the hypothesis that rDNA repeats represent a major hub of genomic instability contributing to malignant transformation. Using state-of-the-art experimental systems that allow enrichment for nucleolar DNA damage, we will explore: (i) hypothesis-driven and mass spectrometry-based approaches to define regulators of the rDNA damage response; (ii) live imaging and advanced molecular biology tools to uncover how histone epigenetic changes and formation of RNA:DNA hybrids impact on nucleolar chromatin, nucleolar organization, rDNA transcription and repair ; (iii) cell models that recapitulate malignant transformation caused by inducible oncogene expression or epigenetic inactivation of tumour suppressors, to assess replication stress in rDNA repeats as a primary source of genomic instability and pertinent to hallmarks of cancer.
The proposed research is expected to yield novel insights into the signaling networks and biological processes regulating rDNA damage and repair within the nuclear environment and define how these mechanisms are corrupted during neoplastic transformation. This knowledge could be directly applicable to the design of new diagnostic or therapeutic strategies for cancer.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
- sciences naturellessciences biologiquesgénétiqueADN
- sciences médicales et de la santémédecine cliniqueoncologie
- sciences naturellessciences biologiquesgénétiquechromosome
- sciences naturellessciences biologiquesgénétiquegénome
- sciences naturellessciences biologiquesbiologie moléculaire
Vous devez vous identifier ou vous inscrire pour utiliser cette fonction
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
265 04 Rio Patras
Grèce